【通用名稱】注射用鹽酸伊立替康
【英文名稱】
【成份】鹽酸伊立替康。
【性狀】淡黃色澄明液體。
【作用類別】
【藥理毒理】藥效學特性：抑制細胞生長的拓撲異構酶I抑制劑（L-抗腫瘤和免疫抑制劑）。實驗資料：伊立替康是半合成喜樹鹼的衍生物，是能特異性抑制DNA拓撲異構酶I的抗腫瘤藥。它在大多數組織中被羧酸酯酶代謝為SN-38，而後者作用於提純的拓撲異構酶I的活性比伊立替康更強，且對幾種鼠和人腫瘤細胞系的細胞毒性也強於伊立替康。SN-38或伊立替康可誘導單鏈DNA損傷，從而阻斷DNA複製叉，由此產生細胞毒性。這種細胞毒性是時間依賴性的，並特異性作用於S期。在體外實驗中，並未發現伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效識別，且顯示出對阿黴素和長春花鹼耐藥的細胞系仍有細胞毒作用。另外，在體內實驗中，伊立替康對鼠腫瘤模型顯示了廣譜的抗瘤活性（PPO3胰導管腺癌，MA-16/C乳腺癌，C38和C51結腸腺癌）並有抗人異種移植腫瘤的活性（CO03胰導管腺癌，MA-16/C乳腺癌，C38和C51結腸腺癌）並有抗人異種移植腫瘤的活性（Co-4結腸腺癌，MX-1乳腺癌，St-15和SC-6胃腺癌），伊立替康對錶達P-糖蛋白MDR的腫瘤（長春新鹼和阿黴素耐藥的P3.88白血病）也有抗瘤活性。開普拓除具有抗腫瘤活性外，最相關的藥理學作用為抑制乙酰膽鹼酯酶。
【藥代動力學】使用開普拓後，主要毒副作用的強度（如白細胞減少症和腹瀉）與母體藥物和其代謝產物SN-38的曲線下面積相關。在單藥治療中，血液學毒性（白細胞及中性粒細胞下降至最低點）或腹瀉的程度與伊立替康和其代謝產物SN-38的曲線下面積值顯著相關。伊立替康和SN-38（其活性代謝產物）的藥代動力學特性在I期臨床試驗中進行了研究，60例患者接受了推薦劑量方案的藥物治療，即30分鐘靜脈滴注開普拓100-750mg/m2。伊立替康的動力學曲線是非劑量依賴性的。在臨床試驗中登記的患者接受不同伊立替康給藥方案，其藥代動力學均相似。其血漿代謝既是二室的又是三室的。三室模型中第一階段的平均血漿半衰期為12分鐘，第二階段為2.5小時，最終階段為14.2小時。在使用推薦劑量350mg/m2靜滴結束時伊立替康和SN-38達到血漿峰濃度，分別為7.7μg/ml，56ng/ml，其曲線下面積分別為34μg
【適應症】晚期大腸癌患者的治療。與5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯合治療既往未接受化療的晚期大腸癌患者，作為單一用藥，治療經含5-氟尿嘧啶化療方案治療失敗的患者。
【用法和用量】劑量與用法：僅用於成人。推薦劑量：在單藥治療中（對既往接受過治療的患者）：開普拓的推薦劑量為350mg/m2，靜脈滴注30-90分鐘，每3周用一次。在聯合治療中（對既往未接受過治療的患者）：通過以下方案對與5-氟尿嘧啶（5-FU）和亞葉酸（FA）聯合應用的安全性和有效性進行了評價。開普拓加5-氟尿嘧啶（5-FU）/亞葉酸（FA）的2周治療方案。開普拓的治療推薦劑量是180mg/m2，每2周給藥一次，持續靜脈滴注30到90分鐘，隨後滴注亞葉酸和5-氟尿嘧啶。劑量調整：應在所有的不良反應恢復到NCI-CTC（國家腫瘤研究所通用毒性標準）分級標準的0或1級，且與治療相關的腹瀉完全緩解之後再進行開普拓治療。在第二階段的滴注治療開始時，要根據上一次治療中觀察到的最嚴重的不良反應加以調整開普拓和5-氟尿嘧啶的劑量（如果應用此藥），為有利於與治療相關不良反應的恢復，治療應推遲1-2周。當發生以下不良反應時，開普拓和/或5-氟尿嘧啶（如果應用此藥）的劑量應減少15-20%：·血液學毒性（中性粒細胞減少症4級，發熱性中性粒細胞減少症（中性粒細胞減少症3-4級，發熱2-4級），血小板減少症及白細胞減少症（4級））。·非血液學毒性（3-4級）。療程：本藥應持續使用直到出現客觀的病變進展或難以承受的毒性時停藥。特殊人群：肝功能受損的患者：當患者的膽紅素超過在正常值上限的1.0-1.5倍時（ULN），發生重度中性粒細胞減少症的可能性增加，在此人群中應經常進行全血細胞計數。當患者的膽紅素超過正常值上限的1.5倍時，不可用開普拓治療。腎功能不佳的患者：開普拓不宜用於腎功能不良的患者，這方面的研究尚未開展。老年人：未在老年人中做特殊藥代動力學研究。但是，由於老年人各項生理功能減退的機率很大，選擇劑量時須謹慎。在此群體中需要給予更加嚴密密切的病情監視。
【不良反應】對765例接受單藥治療，使用推薦劑量350mg/m2的患者，及145例接受聯合治療，使用開普拓推薦劑量180mg/m2，每2周給藥一次，聯合5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療的患者進行的研究表明，有一些不良反應可能與使用開普拓有關。胃腸道：遲發性腹瀉：腹瀉（用藥24小時後發生）是開普拓的劑量限制性毒性反應。在單藥治療中：在所有聽從腹瀉處理措施忠告的患者中有20%發生嚴重腹瀉。在可評估的週期內，14%出現嚴重腹瀉。出現第一次稀便的中位時間為滴注開普拓後第5天。在聯合治療中：在所有聽從腹瀉處理措施忠告的患者中有13.1%發生嚴重腹瀉。在可評估的週期內，3.9%出現嚴重腹瀉。個別病例出現偽膜性結腸炎，其中1例已被細菌學證實（難辨梭狀芽胞桿菌）。噁心與嘔吐：在單藥治療中，使用止吐藥後約10%患者發生嚴重的噁心及嘔吐。在聯合治療中，嚴重的噁心和嘔吐發生率較低（分別為患者的2.1%和2.8%）。其他胃腸反應：腹瀉及/或嘔吐伴隨與腹瀉及/或嘔吐相關的脫水症狀已有報導。可發生與開普拓及/或氯苯哌酰胺治療有關的便祕。在單藥治療中有少於10%的患者發生。在聯合治療中有3.4%的患者發生。少見發生腸梗阻或胃腸出血報導報道。罕見腸穿孔。其他輕微反應如：厭食，腹痛及粘膜炎。血液學：中性粒細胞減少症是劑量限制性毒性。中性粒細胞減少症是可逆轉和非蓄積的；無論在單藥治療或聯合治療中，到最低點的中位時間為8天。在單藥治療中：78.7%的患者均出現過中性粒細胞減少症，嚴重者（中性粒細胞計數 【禁忌】慢性腸炎和/或腸梗阻炎性腸病和/或腸梗阻，對鹽酸伊立替康三水合物或開普拓中的賦型劑有嚴重過敏反應史。孕期和哺乳期。膽紅素超過正常值上限的1.5倍。嚴重骨髓功能衰竭。 【注意事項】1.本品應在有經驗的腫瘤專科醫生指導下使用。2.考慮到不良反應的性質及發生率，對以下患者應在充分權衡治療帶來的好處及可能發生的危險後再選用本藥：(1)患者具危險因素，特別是WHO行為狀態評分＝2。(2)在一些罕見的情況下，患者被認為不願遵守有關不良反應處理措施的忠告時，(當遲發性腹瀉一旦發生，需立即和持續給予大量液體及抗腹瀉治療)。建議醫院應對這類患者嚴格管理。3.本品不能靜脈推注，靜脈滴注時間亦不得少於30分鐘或超過90分鐘。4.關於遲發性腹瀉：患者必須瞭解，在使用本品24小時後及在下週期化療前任何時間均有發生遲發性腹瀉的危險。靜脈滴注本品後發生首次稀便的中位時間是第5天，一旦發生應馬上通知醫生並立即開始適當的治療。既往接受過腹部／盆腔放療的患者基礎白細胞升高及行為狀態評分＞2的患者，其腹瀉的危險性增加在治療不當，腹瀉可能危及生命，尤其對於合併中性粒細胞減少症的患者更是如此。一旦出現第一次稀便，患者需開始飲用大量合電解質的飲料並馬上。開始抗腹瀉治療。這種抗腹瀉治療應由使用本品的單位來進行。出院的患者應攜帶一定數量的藥物以便腹瀉發生時及時治療。另外，當腹瀉發生時，患者應及時就診，目前，推薦的抗腹瀉治療措施為：高劑量的氯苯哌酰胺(2mg/2小時)這種治療需持續到最後一次稀便結束後12小時，中途不得更改劑量，本藥有導致麻痺性腸梗阻的危險。故所有患者以此劑量用藥一方面不得少於12小時，但也不得連續使用超過48小時。除抗腹瀉治療外，當腹瀉合併嚴重的中性粒細胞減少症(粒細胞計數＜500／mm3時，應用廣譜抗菌素預防性治療。除抗腹瀉治療外，當出現以下症狀時應住院治療腹瀉：－腹瀉同時伴有發熱；－嚴重腹瀉(需靜脈補液)－開始高劑量的氯苯哌酰胺治療48小時後仍有腹瀉發生。氯苯哌酰胺不應用於預防性治療，甚至前一週期出現過遲發性腹瀉的患者也不應如此。出現嚴重腹瀉的患者，在下個週期用藥應減量(見用法用量)。5.血液學：在本品治療期間，每週應查全血細胞計數，患者應瞭解中性粒細胞減少的危險性及發熱的意義，發熱性中性粒細胞減少症(體溫超過38℃，中性粒細胞計數＜1000／mm3，應立即住院靜脈滴注廣譜抗菌素治療。只有當中性粒細胞計數＞1500／mm3，方可恢復使用本品治療。當患者出現嚴重無症狀的中性粒細胞減少症(＜500／mm3)，發熱(體溫超過38℃)或感染伴中性粒細胞減少(中性粒細胞計數＜1000／mm3)，應減量(見用法用量部分)對出現嚴重腹瀉的患者，因其感染的危險性及血液學毒性會增加，應做全血細胞計數。6.治療前及每週期化療前均檢查肝功能。肝功能不良患者(膽紅素在正常值上限的1.0～1.5，轉氨酶超過正常值上限的5倍時)出現嚴重中性粒細胞減少症及發熱性中性粒細胞減少症的危險性很大，應嚴密監測。本品禁用於膽紅素超過正常值上限1.5倍的患者。7.每次用藥前應預防性使用止吐藥。本藥引起噁心嘔吐的報道很常見。嘔吐合併遲發性腹瀉的患者應儘快住院治療。8.若出現急性膽鹼能綜合徵(早發性腹瀉及其他不同症狀如出汗、腹部痙攣。流淚、瞳孔縮小及流涎)，應使用硫酸阿托品治療(0.25mg皮下注射)。對氣喘的患者應小心謹慎。對有急性、嚴重的膽鹼能綜合徵患者，下次使用本品時，應預防性使用硫酸阿托品。9.老年人由於各項生理功能的減退機率很大，尤其是肝功能減退，因此對老年患者選擇本品劑量時應謹慎。10.治療期間及治療結束後3個月應採取避孕措施。11.對駕駛和操作機器能力的影響：患者應注意，在使用本品24小時內。有可能出現頭暈及視力障礙，因此建議當這些症狀出現時請勿駕車或操作機器。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】由於本品在兔和大鼠實驗中發現有胚胎毒性，胎兒毒性及緻畸性。因此，妊娠期間不能使用本品。育齡婦女在接受本品治療期間應避免懷孕，且如一旦懷孕應立即通知醫生。目前尚無法證實伊立替康是否會從人類乳汁分泌，但因為可能對哺乳嬰兒造成的不良反應，在使用本品治療期間應停止母乳餵養。 【兒童用藥】兒童使用安全有效性還未確定。 【老年患者用藥】 由於老年患者各項生理功能的減退機率很大，尤其是肝功能的減退，因此老年患者使用本品時劑量選擇應慎重。 【藥物相互作用】 伊立替康與神經肌肉阻滯劑之間的相互作用不可忽視，開普拓具有抗膽鹼酯酶活性，具有抗膽鹼酯酶活性的藥物可延長琥珀膽鹼的神經肌肉阻滯作用，非去極化神經肌肉阻滯劑可延長琥珀膽鹼的神經肌肉阻滯作用，而非去極化藥物的神經肌肉阻滯作用可能被拮抗。配伍禁忌：尚不清楚。請勿與其他藥物混合。 【藥物過量】 【規格】 【貯藏】遮光，密閉保存。 【是否處方】{處方}
【禁忌】慢性腸炎和/或腸梗阻炎性腸病和/或腸梗阻，對鹽酸伊立替康三水合物或開普拓中的賦型劑有嚴重過敏反應史。孕期和哺乳期。膽紅素超過正常值上限的1.5倍。嚴重骨髓功能衰竭。
【注意事項】1.本品應在有經驗的腫瘤專科醫生指導下使用。2.考慮到不良反應的性質及發生率，對以下患者應在充分權衡治療帶來的好處及可能發生的危險後再選用本藥：(1)患者具危險因素，特別是WHO行為狀態評分＝2。(2)在一些罕見的情況下，患者被認為不願遵守有關不良反應處理措施的忠告時，(當遲發性腹瀉一旦發生，需立即和持續給予大量液體及抗腹瀉治療)。建議醫院應對這類患者嚴格管理。3.本品不能靜脈推注，靜脈滴注時間亦不得少於30分鐘或超過90分鐘。4.關於遲發性腹瀉：患者必須瞭解，在使用本品24小時後及在下週期化療前任何時間均有發生遲發性腹瀉的危險。靜脈滴注本品後發生首次稀便的中位時間是第5天，一旦發生應馬上通知醫生並立即開始適當的治療。既往接受過腹部／盆腔放療的患者基礎白細胞升高及行為狀態評分＞2的患者，其腹瀉的危險性增加在治療不當，腹瀉可能危及生命，尤其對於合併中性粒細胞減少症的患者更是如此。一旦出現第一次稀便，患者需開始飲用大量合電解質的飲料並馬上。開始抗腹瀉治療。這種抗腹瀉治療應由使用本品的單位來進行。出院的患者應攜帶一定數量的藥物以便腹瀉發生時及時治療。另外，當腹瀉發生時，患者應及時就診，目前，推薦的抗腹瀉治療措施為：高劑量的氯苯哌酰胺(2mg/2小時)這種治療需持續到最後一次稀便結束後12小時，中途不得更改劑量，本藥有導致麻痺性腸梗阻的危險。故所有患者以此劑量用藥一方面不得少於12小時，但也不得連續使用超過48小時。除抗腹瀉治療外，當腹瀉合併嚴重的中性粒細胞減少症(粒細胞計數＜500／mm3時，應用廣譜抗菌素預防性治療。除抗腹瀉治療外，當出現以下症狀時應住院治療腹瀉：－腹瀉同時伴有發熱；－嚴重腹瀉(需靜脈補液)－開始高劑量的氯苯哌酰胺治療48小時後仍有腹瀉發生。氯苯哌酰胺不應用於預防性治療，甚至前一週期出現過遲發性腹瀉的患者也不應如此。出現嚴重腹瀉的患者，在下個週期用藥應減量(見用法用量)。5.血液學：在本品治療期間，每週應查全血細胞計數，患者應瞭解中性粒細胞減少的危險性及發熱的意義，發熱性中性粒細胞減少症(體溫超過38℃，中性粒細胞計數＜1000／mm3，應立即住院靜脈滴注廣譜抗菌素治療。只有當中性粒細胞計數＞1500／mm3，方可恢復使用本品治療。當患者出現嚴重無症狀的中性粒細胞減少症(＜500／mm3)，發熱(體溫超過38℃)或感染伴中性粒細胞減少(中性粒細胞計數＜1000／mm3)，應減量(見用法用量部分)對出現嚴重腹瀉的患者，因其感染的危險性及血液學毒性會增加，應做全血細胞計數。6.治療前及每週期化療前均檢查肝功能。肝功能不良患者(膽紅素在正常值上限的1.0～1.5，轉氨酶超過正常值上限的5倍時)出現嚴重中性粒細胞減少症及發熱性中性粒細胞減少症的危險性很大，應嚴密監測。本品禁用於膽紅素超過正常值上限1.5倍的患者。7.每次用藥前應預防性使用止吐藥。本藥引起噁心嘔吐的報道很常見。嘔吐合併遲發性腹瀉的患者應儘快住院治療。8.若出現急性膽鹼能綜合徵(早發性腹瀉及其他不同症狀如出汗、腹部痙攣。流淚、瞳孔縮小及流涎)，應使用硫酸阿托品治療(0.25mg皮下注射)。對氣喘的患者應小心謹慎。對有急性、嚴重的膽鹼能綜合徵患者，下次使用本品時，應預防性使用硫酸阿托品。9.老年人由於各項生理功能的減退機率很大，尤其是肝功能減退，因此對老年患者選擇本品劑量時應謹慎。10.治療期間及治療結束後3個月應採取避孕措施。11.對駕駛和操作機器能力的影響：患者應注意，在使用本品24小時內。有可能出現頭暈及視力障礙，因此建議當這些症狀出現時請勿駕車或操作機器。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】由於本品在兔和大鼠實驗中發現有胚胎毒性，胎兒毒性及緻畸性。因此，妊娠期間不能使用本品。育齡婦女在接受本品治療期間應避免懷孕，且如一旦懷孕應立即通知醫生。目前尚無法證實伊立替康是否會從人類乳汁分泌，但因為可能對哺乳嬰兒造成的不良反應，在使用本品治療期間應停止母乳餵養。
【兒童用藥】兒童使用安全有效性還未確定。
【老年患者用藥】 由於老年患者各項生理功能的減退機率很大，尤其是肝功能的減退，因此老年患者使用本品時劑量選擇應慎重。
【藥物相互作用】 伊立替康與神經肌肉阻滯劑之間的相互作用不可忽視，開普拓具有抗膽鹼酯酶活性，具有抗膽鹼酯酶活性的藥物可延長琥珀膽鹼的神經肌肉阻滯作用，非去極化神經肌肉阻滯劑可延長琥珀膽鹼的神經肌肉阻滯作用，而非去極化藥物的神經肌肉阻滯作用可能被拮抗。配伍禁忌：尚不清楚。請勿與其他藥物混合。
【藥物過量】
【規格】
【貯藏】遮光，密閉保存。
【是否處方】{處方}
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