淺談藥物傳輸系統研究的幾個熱點

摘　要　通過查閱近年國外文獻，重點介紹了藥物傳輸系統較新的進展，有脈衝式給藥系統，結腸定位給藥系統及受體型與免疫型靶向製劑等內容。

　　關鍵詞：藥物傳輸系統　脈衝式給藥系統　結腸定位給藥系統　受體型與免疫型靶向製劑

　　藥物傳輸系統***Drug Delivery Systems,DDS***係指人們在防治疾病的過程中所採用的各種治療藥物的不同給藥形式，在60年代以前的藥劑學中稱為劑型。如注射劑、片劑、膠囊劑、貼片、氣霧劑等。隨著科學的進步，劑型的發展已遠遠超越其原有的內涵，需要用藥物傳輸系統或給藥器***Device***這類術語加以表述，即原由藥物與輔料製成的各種劑型已滿足不了臨床治療的需要，有的將藥物製成輸注系統供用，有的則採用鈦合金製成給藥器植入體內應用，使臨床用藥更理想化。為克服普通製劑的有效血濃維持時間短的缺陷，出現了長效注射劑，口服長效給藥系統或緩/控釋製劑、經皮給藥系統等一系列新的製劑。由於緩/控釋製劑的特點，它的市場前景看好。緩釋製劑通常是指口服給藥後能在機體內緩慢釋放藥物，使達有效血濃，並能維持相當長時間的製劑。控釋製劑係指釋藥速度僅受給藥系統本身的控制，而不受外界條件，如pH、酶、離子、胃腸蠕動等因素的影響［1］，是按設計好的程式控制釋藥的製劑，如零級釋藥的滲透泵，脈衝釋藥的微丸，結腸定位釋藥的片劑或膠囊以及自動調節釋藥的胰島素給藥器等等。亦有些文獻對緩釋、控釋製劑不加嚴格區分，統稱為緩/控釋製劑。

　　國外現有規格不同的緩/控釋製劑商品達數百種以上，其劑型亦有片劑、膠囊、栓劑、滲透泵、透皮貼片、藥條、植入劑、粘膜粘附劑及注射劑等多種形式，其中以口服緩/控釋製劑發展最快。緩釋微丸膠囊劑與緩釋片相比，具有安全係數高的特點，一個膠囊是由上百粒緩釋微丸組成，若有個別小丸進入胃腸道後發生迅速崩解釋藥的現象，其影響是微小的，而緩釋片若有崩釋現象，因其單次劑量比普通製劑大，其後果是不言而喻的了；而且緩釋微丸膠囊不易對胃空速率慢的患者發生疊加釋放的現象，以及不易受胃液pH值變化的個體差異的影響。因此，緩釋微丸膠囊比緩釋片更具有發展前景。

　　我國早在1977年版的中國藥典就收載了防治血吸蟲病的沒食子酸銻鈉緩釋片，但在這方面的研究直到80年代才被廣泛重視。1995年我國批准的緩/控釋製劑就有7個，脂質體、微球、毫微粒等亞微粒分散給藥系統以及結腸定位給藥系統這類口服靶向給藥製劑國內研究也很活躍***目前脂質體已有批准生產的品種***。今就以下幾個側面進行概述。

1　新型緩/控釋製劑研究概況

1.1　胃內滯留型控釋給藥系統［2，3］　可參閱有關文獻。

1.2　脈衝式給藥系統　根據時辰藥理學研究，藥物的治療作用、不良反應和體內過程均有時間節律，這已成為設計定時釋藥這類控釋製劑的重要依據。釋藥方式符合人體晝夜節律變化的規律，這是近代藥劑學研究的一種新型釋藥模式。國外有多家制藥企業正在研究開發這類脈衝式給藥系統，國內亦已開始研究。

　　脈衝釋藥系統***pulsatile release system***口服時將以時控的方式在胃腸道內特定部位釋放藥物。這類給藥系統特別適用於夜間或醒後馬上需要有一個血濃峰值的疾病***如失眠、哮喘、關節炎、區域性缺血性心臟病等***，也適用於在腸道較下部位處釋藥和吸收的那些疾病***如結腸癌、潰瘍性結腸炎、口服肽類等***。目前國外投入這類研究的主要有平喘藥、心血管藥和H2受體阻斷劑及胰島素等。引入注目的是ALZA公司和Searle公司共同開發的維拉帕米晝夜節律脈衝釋藥系統商品名為Calan- OROS。治療實踐證明：高血壓患者最佳給藥時間為清晨3點左右，此時患者體內兒茶酚胺水平增高，心臟、血管收縮加強，因而最可能出問題，該給藥系統晚上臨睡前服用，次日清晨可釋放脈衝劑量的藥物，十分符合該病節律變化的需要，預計該劑型很快即可上市。

1.2.1　脈衝釋藥片　按時控崩解機制***time-controlled disintegration mechanism***設計的一種幹壓包衣片可達脈衝釋藥之目的。其片芯由藥物與崩解劑組成，其外殼是由水滲透性小的複合材料組成。調節外殼厚度與水滲透性即可控制其脈衝釋藥時間。例如：以鹽酸硫氮?NFDA1?酮為模型藥物***在較寬的胃腸道內可被吸收***，選用羧甲基纖維素鈣***ECG-505***作崩解劑，硬脂酸鎂為潤滑劑壓制成片芯。外殼由氫化蓖麻油***HCO***、聚氯乙烯***PVC***和聚乙二醇***PEG6000***混合組成，採用90～94℃熔融法制粒，取20目顆粒，以幹壓包衣法制片，調節PEG用量及外殼厚度即可控制水的滲透速率。這種系統的平均時滯為***7±1***h，此時藥物在15 min內釋放完畢。

1.2.2　脈衝釋藥微丸［4］　亦稱時控爆裂系統***time-controlled explosion system，TES***。這種球形微丸的結構可分4層，從裡到外分丸芯、藥物層、膨脹劑層及水不溶性聚合物外層衣膜，見圖1。當水份通過外層衣膜向系統內滲透，接觸膨脹劑，一旦水化膨脹劑的膨脹力超過外層衣膜的抗張強度時，膜開始破裂，觸發藥物釋放。可通過改變外層衣膜的厚度來控制釋放藥物的時間。例如，丸芯用糖丸***nonpareil***，其外層依次包上藥物層、膨脹層***L-HPC***及外層EC膜，當膨脹層厚度***180 μm***固定時，EC膜層的厚度可影響釋藥的時滯***tL***，如胃復安TES，EC膜厚為20 μm時，tL為1 h；EC膜厚為25 μm時，tL為2 h；EC膜厚為30 μm時，tL為3h。若EC膜***25 μm***厚固定，則調節L-HPC層的厚度亦可調節釋藥時間，如tiap ride hydrochloride TES,在L-HPC為120 μm厚時，經歷1h的時滯後釋藥，但衣膜6h也未破；若L-HPC為180 μm時，2h後衣膜開始破裂，6h內全破，藥物釋放同步進行。　　TES可適用於各種理化性質不同的藥物。這類給藥系統國內亦已開始研究。

1.3　結腸定位給藥系統［5～11］　結腸部位疾病如潰瘍性結腸炎、結腸癌等要求能在結腸部位釋藥；此外，隨著生物工程的發展，多肽類、蛋白類藥物增多，這類藥物通常要注射給藥，因它們在胃腸道上段穩定性及吸收利用差，故不宜口服，可是在結腸段降解蛋白的酶類較少，往往吸收利用較好，若能製成結腸定位給藥系統，則多肽類、蛋白類藥物口服給藥就有希望，因而國內外均致力於研製開發這類新型給藥系統。這類給藥系統通常可由下列幾種材料製成。

1.3.1　pH敏感的腸溶材料　採用雙層衣膜控制藥物在結腸部位釋放。如：將消炎痛***25%W/W***、乳糖***62%W/W***、澱粉***10%W /W***混勻，以10%***W/V***PVP水溶液溼潤制粒，55℃乾燥，整粒後加1%M.S，以Φ 4.5 mm凹衝壓片後包HPMC緩釋衣層***增重35.7%，配方為：Methocel K15 5.0,PEG400 1.0,Talc 2.0,PVP 2.5，乙醇84.0，水5.5***，再包腸衣層***增重5%，配方為：8%***W/V***Eudragitl,2%DEP***。這類材料易受腸道pH值變化的影響。

1.3.2　時控型材料　通常食物在胃及小腸分別滯留約3h左右，所以食物執行至結腸約需5～7h。若能控制在5～7h釋藥者即可達結腸給藥之效。前述時控型脈衝釋藥系統即屬此類，這類給藥系統因各人胃排空速率不同，所以個體差異較大。

1.3.3　酶消化型材料　利用結腸部位特有的微生物所產生的酶，以降解高分子材料而釋藥，例如，偶氮聚合物、果膠等可被結腸中特有的微生物酶降解而釋藥。這類材料結腸定位的專屬性較前兩類強。

1.3.4　其他　採用高頻膠囊，在膠殼上裝一個微型線圈，在高頻磁場作用下線圈產生電流，引發膠殼破裂而釋藥。

1.4　自動調節給藥系統［12，13］　可參閱有關文獻。

2　靶向給藥系統研究現狀

　　在臨床治療疾病的過程中往往需要提高藥物的靶向性，以期最大限度地增強藥物的療效，同時使藥物的不良反應降至最低，因此靶向給藥系統***TDDS***已成為現代藥劑學的重要內容。通常可將控釋製劑分成兩大類：一類專門研究如何控制製劑中藥物釋放的速度，即零級、一級還是脈衝式釋藥，抑或自調式釋藥等等***已在前述內容中討論***；另一類專門研究如何控制製劑中藥物釋放的去向，這是一類要求更高、難度更大的新制劑，因而將其歸屬於靶向製劑進行單列討論。

2.1　靶向給藥製劑的分類

2.1.1　按給藥途徑分　全身作用靶向給藥製劑，即通過口服或注射等方式給藥後，能使藥物導向所需發揮作用的部位；非全身作用的靶向給藥製劑，即區域性用藥後，藥物就在該部位發揮治療作用。

2.1.2　按作用方式分　主動靶向***active targeting***給藥製劑具有識別靶組織或靶細胞的大分子，以其為載體的能力；被動靶向***passive targeting***給藥製劑，像脂質體、微球、毫微粒、乳劑或復乳等微粒載體制劑，對靶細胞並無識別能力，但可經血迴圈到達它們不能通過的毛細血管床，並在該部位釋藥。

2.1.3　按藥物作用水平分　一級靶向，如微粒載體制劑只能將藥物輸送至特定的器官；二級靶向，係指能將藥物輸送至某器官的特定部位；三級靶向，係指能將藥物輸送至特定部位的病變細胞內。如若能將藥物製成三級靶向製劑，則可使藥物在細胞水平上發揮作用，藥物可專門攻擊病變細胞，對正常細胞沒有或幾乎沒有不良的影響，可使藥物的療效達到最理想的程度。

2.1.4　按物理形態分　水不溶性製劑指脂質體、微球、毫微粒、乳劑或復乳等水不溶性微粒載體制劑；另一類是水溶性的特異或非特異性大分子載體制劑，包括合成大分子與天然的生物大分子***如聚多糖、抗體、核糖、核酸等***載體制劑，藥物的靶向主要憑藉載體系統來實現，故又可稱為藥物載體系統 ***drug-carrier systems***。

文獻資料經常採用主動靶向與被動靶向給藥製劑的分類法。

　　在以往研究中，被動靶向給藥研究較多，如脂質體等微粒載體制劑，進入機體後，可按其粒徑大小分佈於不同的臟器：靜脈注射7～12 μm的微粒，可被肺部機械性截濾而攝取；動脈注射大於12 μm的微粒，可阻滯於毛細血管床而到達肝、腎荷瘤器官中；靜脈、動脈或腹腔注射0.1～0.2 μm的微粒，很快被網狀內皮系統***RES***的巨噬細胞吞噬最終到達肝臟枯否氏細胞的溶酶體中。

2.2　靶向給藥系統發展趨勢　為進一步提高藥物的靶向性［14，15］，科學家們又將能識別靶細胞的大分子連線於藥物載體的表面***或與藥物分子直接相聯***，如：將單克隆抗體連線於含藥脂質體***或毫微粒***的表面，可提高藥物對腫瘤細胞的靶向性，但因實體瘤內血供差，它向瘤體內部靶向的效果亦差；進而研製人鼠嵌合抗腫瘤細胞核單克隆抗體***chTNT***脂質體，使其靶向實體瘤內的效果比單抗脂質體大為提高，這種免疫型脂質體作為藥物傳輸系統的研究報道雖為數不多，但目前已受國內外學者的普遍關注。

　　研究表明多數腫瘤細胞表面上的葉酸受體，在數量和活性上均比正常細胞大得多，因而可製備葉酸脂質體，它以葉酸受體為介導，提高了脂質體對腫瘤細胞的靶向性。

　　葉酸脂質體易導向“健康”腫瘤細胞膜，故為非晚期腫瘤治療藥物的優良傳輸系統；chTNT-脂質體易穿透“不健康”腫瘤細胞膜而靶向細胞核，故為晚期腫瘤治療藥物的優良傳輸系統，這樣兩種不同的靶向脂質體可用於治療不同生長期的廣譜腫瘤。

　　1966年Morell等發現哺乳動物的肝實質細胞膜表面存在去唾液酸糖蛋白受體***Asialoglycoprotein receptor,ASGPr***，該受體能專一性地識別以半乳糖為端基的糖蛋白，因而以這樣的糖蛋白為載體，可將藥物導向肝實質細胞***肝非實質細胞***枯否氏細胞和內皮細胞***的表面有甘露糖受體***，並主動向肝細胞的溶酶體轉運，而受體本身又能重新回到細胞膜。

　　目前國內外對受體型與免疫型靶向製劑研究報道較多，通過這兩種介導方式以提高藥物的靶向性，使藥效發揮得最好，不良反應降至最小。

　　還可將藥物製成磁性製劑，以提高藥物的靶向性，如含超微磁粒的鹽酸阿黴素蛋白微球，動脈注射後，在靶區體外磁場的引導下，其靶區藥物濃度比靜脈注射同劑量的遊離阿黴素高出100倍。臨床試驗表明，磁性製劑中的磁性超微粒子可以定期安全地被排出體外。但尚存在磁場的強度、梯度與“聚焦”問題，磁場是否會改變紅細胞的機能和改變血流的方式等問題，均有待進一步研究。

　　低密度脂蛋白***LDL***［16］是存在於哺乳動物血漿中的脂蛋白。人血漿中LDL可攜帶血漿膽固醇總量的2/3，是細胞外源性膽固醇的主要來源。LDL體內代謝主要經由細胞膜表面的特異性LDL受體識別，從而進入細胞內被利用，在細胞內的內源性膽固醇不能滿足需要時，通過調節細胞膜上LDL受體的數目和活性，以增加對LDL的吸收而增加對外源性膽固醇的利用。LDL主要經肝內特定的LDL受體清除。癌細胞常具有內源性膽固醇合成障礙，且由於其大量增殖複製，細胞膜對膽固醇的大量需求，細胞表面LDL受體的活性及數量在某些癌細胞中高出正常細胞20倍以上，因此，採用LDL荷載抗癌藥物，可大大提高對某些癌細胞的靶向性。LDL是內源性脂蛋白，將它作為藥物載體，即可避免脂質體、單克隆抗體等在體迴圈中被網狀內皮系統迅速清除的問題，又可彌補一般載體存在的靶向性差的不足，這對解決當前抗癌藥物化療中存在的靶向性差、不良反應大的問題具有重要意義。

　　在細小的藥物載體微粒進入體迴圈時易被RES的巨噬細胞吞噬，從而影響藥物到達所需治療的靶區，故此，迴避RES的吞噬作用已成為藥物載體靶向性的重點課題之一［17，18］。若將空白載體先用RES飽和，然後再給含藥載體，即可直達靶區，但此舉會使機體免疫功能受損，並伴發其他疾病，故此法不可取；若以機體內源性物質如LDL為載體，則可迴避RES的吞噬。近年來研究較多的是迴避RES的免疫脂質體***RES-avoiding immunoliposomes***，即在含藥脂質體的表面既有IgG免疫抗體，又裹以PEG，見圖2。這樣既迴避了巨噬細胞的吞噬，又可將藥物導向靶細胞。PEG可迴避RES吞噬的機制雖未完全搞清，但這與PEG分子具獨特結構有關，即與其強親水性和有一定的鞣革　刃性有關，推測PGE具有模仿白細胞、紅細胞表面存在的多糖基因的功能。又如迴避RES的非離子表面活性劑囊泡***nonionic surfactant vesicles,NsVs即Niosomes***，由PEG2000-膽固醇衍生物***PEG-ch***製成的長迴圈阿黴素非離子表面活性劑囊泡***long circulation adriamycin NsVs,L-ADM-NsVs***，其表面上的PEG層增強了該囊泡的親水性，從而減少RES的吞噬，延長血中迴圈時間，提高靶向性和抑瘤活性。

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