完全性葡萄胎患者往往具有以下典型症狀:
1.停經後陰道流血是最常見症狀,多數患者在停經2-4個月後(平均為孕12周)發生不規則陰道流血,斷續不止,開始量少,以後逐漸增多,且常反覆大量流血,因葡萄胎組織自蛻膜剝離,使母體血管破裂。有時可自然排出水泡狀組織,此時出血往往洶湧,而腹痛並不十分明顯。流血時間長又未及時治療者,可導致貧血及繼發感染。
2.子宮異常增大,變軟由於絨毛水腫及宮腔積血,約有2/3葡萄胎患者的子宮大於相應月份的正常妊娠子宮,質地極軟,由於擴大的宮腔內充滿增生的滋養細胞,常伴HCG顯著升高。1/3患者的子宮大小與停經月份相符。子宮小於停經月份的只佔少數,可能因水泡退行性變,停止發展的緣故。
3.卵巢黃素化囊腫一般不產生症狀,偶因急性扭轉而致急性腹痛。黃素化囊腫在清除胎塊後,隨著HCG水平下降,於7-4月內自趨消退。
4.妊娠嘔吐及妊高徵徵象葡萄胎時出現妊娠嘔吐較正常妊娠為早,持續時間長,且症狀嚴重。葡萄胎在孕24周前即可發生高血壓,水腫,蛋白尿等妊高徵徵象,子宮增大迅速者尤易發生。1/4葡萄胎患者發展為先兆子癇,但子癇罕見。
5.甲狀腺功能亢進現象約10%葡萄胎患者合併輕度甲亢,表現心動過速,面板溫熱及震顫,血漿T3,T4,TSH濃度上升,但出現明顯的甲亢體徵僅約2%,葡萄胎清除後迅速消失。有人認為在葡萄胎患者血清中或葡萄胎組織中含有絨毛膜促甲狀腺激素,甲亢症狀是由於此種物質作用的結果。
6.滋養細胞肺栓塞 2%患者出現急性呼吸窘迫,多在大子宮(子宮體積相當於孕16周以上)葡萄胎排空宮腔後發生,主要由於滋養細胞栓塞肺血管引起,經積極心血管及呼吸功能支援治療後,一般在72小時內恢復。
部分性葡萄胎可有完全性葡萄胎表現的大多數症狀,但程度輕,主要表現為停經後陰道流血,子宮大於停經月份少見,更多的是子宮小於停經月份,無黃素化囊腫出現,故易誤診為不全流產或過期流產,診斷常通過刮宮標本的組織學檢查方被確立。
【診斷】
根據停經後不規則陰道流血,子宮異常增大,變軟,子宮5個月妊娠大小時尚摸不到胎體,聽不到胎心,胎動,應疑診為葡萄胎。妊娠劇吐,孕28周前的先兆子癇,雙側卵巢囊腫均支援診斷。若在陰道排出血液中查見水泡狀組織,葡萄胎的診斷基本可以肯定。診斷有疑問時作下列輔助檢查:
1.絨毛膜促性腺激素測定正常妊娠時,在受精卵著床後數日即已形成滋養細胞並開始分泌HCG。葡萄胎時因滋養細胞高度增生,產生大量HCG,血清中HCG濃度通常大大高於正常妊娠相應月份值,利用這種差別可作為輔助診斷。測定HCG水平的常用方法有2種:即尿HCG酶聯免疫吸附試驗及血HCG放射免疫測定。HCG主要由α,β兩條多肽鏈構成,其免疫學及生物學特異性通過β鏈傳遞。HCG的α鏈與LH,FSH或TSH的α鏈結構相似,故HCG抗血清易與LH,FSH或TSH發生交叉反應,而β-HCG具有特異性。葡萄胎時血β-HCG超過100kIU/L,常高達1500-2000kIU/L,且持續不降。若葡萄胎退化而不繼續生長,HCG水平也可能低下。由於正常妊娠時HCG分泌峰值在停經60-70日,可能與葡萄胎髮病時間同期,而造成診斷困難,若能連續測定HCG或與B型超聲檢查同時進行,即可作出鑑別。
2.超聲檢查為重要的輔助診斷方法,應用最多的有下列2種:
(1)B型超聲檢查:正常妊娠在孕4-5周時,可顯示妊娠囊,至孕6-7周可見心管搏動。葡萄胎時則見明顯增大的子宮腔內充滿瀰漫分佈的光點和小囊樣無回聲區,儀器解析度低時呈粗點狀或落雪狀影象,但無妊娠囊可見,也無胎兒結構及胎心搏動徵。
(2)超聲多普勒探測胎心:正常妊娠最早在孕6周時可聽到胎心音,孕12周後陽性率達100%,在葡萄胎只能聽到子宮血流雜音。
【鑑別診斷】
1.流產不少病例最先被誤診為先兆流產。流產有停經史及陰道流血癥狀,妊娠試驗可陽性,而葡萄胎患者子宮多大於同期妊娠子宮,孕期超過12周時HCG水平仍高。B型超聲影象顯示葡萄胎特點。
2.雙胎妊娠子宮較同期單胎妊娠大,HCG水平亦稍高,易與葡萄胎混淆,但雙胎妊娠無陰道流血,B型超聲顯像可確診。
3.羊水過多可使子宮迅速增大,雖多發生於妊娠後期,但發生在中期妊娠者需與葡萄胎鑑別。羊水過多時不伴陰道流血,HCG水平較低,B型超聲顯像可確診。
【預後】完全性葡萄胎具有區域性侵犯或遠處轉移的潛在危險,研究證實葡萄胎排空宮腔後發生侵犯子宮或轉移率分別為15%及4%,其中,具有高危因素病例較低危病例的發生機率約高10倍。凡有顯著滋養細胞增生的臨床徵象可視為高危因素:
①β-HCG>100000IU/L;
②子宮明顯大於相應妊娠月份,黃素化囊腫直徑>6cm。此外,年齡>40歲者有1/3以上發生葡萄胎後滋養細胞腫瘤。葡萄胎組織學分級用以判斷預後的價值有限,僅能作為臨床參考。葡萄胎清理宮腔後HCG的消退規律對預測預後極重要,β-HCG正常回歸曲線穩定下降,平均在清宮後8周降至不可測出水平,最長不超過12-14周。葡萄胎完全排空後3月,HCG仍持續陽性,未降至正常範圍,稱為持續性葡萄胎。其中少數患者經過一定時期可自行轉為正常,但多數在不久後即可見HCG濃度上升,或出現肺或陰道轉移,則可確定己發生惡變。
部分性和完全性葡萄胎的最大區別是這兩種病變的惡性傾向,部分性葡萄胎僅約4%發展為持續性葡萄胎,一般不發生轉移。
【處理】
1.清除宮腔內容物葡萄胎確診後應及時清除宮腔內容物。由於葡萄胎子宮大而軟,甚易發生子宮穿孔,一般採用吸刮術,手術較安全,且能迅速排空宮腔,即使子宮增大至妊娠6個月左右大小,仍可使用負壓吸引。注意在輸液,配血準備下,充分擴張子宮頸管,選用大號吸管吸引,待子宮縮小後輕柔刮宮,刮出物選取宮腔內及近種植部位組織分別送病理檢查。術時使用縮宮素靜脈滴注加強宮縮可減少失血及子宮穿孔,但需在宮口擴大後給藥,以防滋養細胞壓入宮壁血竇,促使發生肺栓塞或轉移。子宮大於妊娠12周者,一般吸刮2次,1周後行第二次刮宮,每次刮出物均需送病理檢查。
2.子宮切除術年齡超過40歲者,葡萄胎惡變率較年輕婦女高4-6倍,處理時可直接切除子宮,保留附件;若子宮超過孕14周大小,應考慮先吸出葡萄胎組織再切除子宮。然而,單純切除子宮只能去除病變侵入區域性的危險,不能防止轉移的發生。
3.黃素化囊腫的處理因囊腫可自行消退,一般不需處理,即使併發扭轉,在B型超聲或腹腔鏡下穿刺吸液後多可自然復位。若扭轉時間較長,血運恢復不良,則剖腹行患側附件切除術。
4.預防性化療完全性葡萄胎的惡變率我國為14.5%,高危病例宜行預防性化療:①年齡大於40歲; ②葡萄胎排出前葉HCG值異常升高 (>100kIU/L);③葡萄胎清除後,HCG下降曲線不呈進行性下降,而是降至一定水平後即持續不降,或始終處於高值;④子宮明顯大於停經月份;⑤黃素化囊腫直徑>6Cm;⑦第二次刮官仍有滋養細胞高度增生;⑧無條件隨訪者。一般選用氟尿嘧啶或放線菌素D單藥化療一療程。部分性葡萄胎一般不作預防性化療,除非排空宮腔後HCG持續升高者。
5.隨訪 定期隨訪可早期發現持續性或轉移性滋養細胞腫瘤。葡萄胎清除後每週一次作HCG定量測定,直到降低至正常水平。開始3個月內仍每週複查一次,此後3個月每半月一次,然後每月一次持續半年,第2年起改為每半年一次,共隨訪2年。隨訪內容除每次必須監測HCG外,應注意有無異常陰道流血,咳嗽,咯血及其他轉移灶症狀,並作婦科檢查,盆腔B型超聲及X線胸片檢查也應重複進行。
葡萄胎處理後應避孕1-2年,最好用陰莖套;不宜使用宮內節育器,因可混淆子宮出血原因;含有雌激素的避孕藥可能促進滋養細胞生長,以不用為妥。
第二節 侵蝕性葡萄胎
侵蝕性葡萄胎指葡萄胎組織侵入子宮肌層區域性,少數轉移至子宮外,因具惡性腫瘤行為而命名。侵蝕性葡萄胎來自良性葡萄胎,多數在葡萄胎清除後6個月內發生。侵蝕性葡萄胎的絨毛可侵入子宮肌層或血管或兩者皆有,起初為區域性蔓延,水泡樣組織侵入子宮肌層深部,有時完全穿透子宮壁,並擴充套件進入闊韌帶或腹腔,半數病例隨血運轉移至遠處,主要部位是肺和陰道。預後較好。
【病理】大體可見水泡狀物或血塊,鏡檢時有絨毛結構,滋養細胞過度增生及不典型增生的程度不等,具有過度的侵蝕能力。組織學分為3型:1型:肉眼見大量水泡,形態似葡萄胎,但己侵入子宮肌層或血竇,很少出血壞死;2型:肉眼見少量或中等量水泡,滋養細胞中度增生,部分細胞分化不良,組織有出血壞死;3型:腫瘤幾乎全部為壞死組織和血塊,肉眼仔細觀察才能見到少數水泡,個別僅在顯微鏡下找到殘存腫大的絨毛,滋養細胞高度增生並分化不良,形態上極似絨癌。
【臨床表現】
1.原發灶表現最主要症狀是陰道不規則流血,多數在葡萄胎清除後幾個月開始出現,量多少不定。婦科檢查子宮復舊延遲,葡萄胎排空後4-6周子宮未恢復正常大小,黃素化囊腫持續存在。若腫瘤組織穿破子宮,則表現為腹痛及腹腔內出血症狀。有時觸及官旁轉移性腫塊。
2.轉移灶表現症狀,體徵視轉移部位而異。最常見部位是肺,其次是陰道,宮旁,腦轉移少見,在肺轉移早期,胸片顯示肺野外帶單個或多個半透明小圓形陰影為其特點,晚期病例所見與絨癌相似。陰道轉移灶表現為紫藍色結節,潰破後大量出血。腦轉移典型病例出現頭痛,嘔吐,抽搐,偏癱及昏迷,一旦發生,致死率高。
【診斷】
1.病史及臨床表現根據葡萄胎清除後半年內出現典型的臨床表現或轉移灶症狀,結合輔助診斷方法,臨床診斷可確立。
2.HCG連續測定葡萄胎清除後8周以上陣HCG仍持續高水平,或HCG曾一度降至正常水平又迅速升高,臨床已排除葡萄胎殘留,黃素化囊腫或再次妊娠,可診斷為侵蝕性葡萄胎。
3.超聲檢查 B型超聲為非侵入性檢查,可以早期發現葡萄胎組織侵入子宮肌層程度,協助診斷子宮內滋養細胞腫瘤病灶。宮壁顯示局灶性或瀰漫性強光點或光團與暗區相間的蜂窩樣病灶,應考慮為侵蝕性葡萄胎或絨癌。
4.組織學診斷單憑刮宮標本不能作為侵蝕性葡萄胎的診斷依據,但在侵入子宮肌層或子宮外轉移的切片中,見到絨毛結構或絨毛退變痕跡,即可診斷為侵蝕性葡萄胎。若原發灶與轉移灶診斷不一致,只要任一標本中有絨毛結構,即應診斷為侵蝕性葡萄胎。
【處理】見絨癌處理。
【預後】一般均能治癒,個別病例死於腦轉移。病理分型中3型常發展為絨癌,預後較差。
【隨訪】同絨癌隨訪。
第三節 絨毛膜癌
絨毛膜癌為一種高度惡性腫瘤,早期就可通過血道轉移至全身,破壞組織及器官,引起出血壞死。最常見的轉移部位依次為肺,陰道,腦及肝。妊娠絨癌50%繼發於葡萄胎(多在胎塊清除後1年以上),發生於流產或足月分娩後各佔25%,少數發生於異位妊娠後。20世紀60年代前,絨癌是最易致命的腫瘤之一,此後由於HCG監測技術的進步以及化學治療的發展,使絨癌患者的預後顯著改觀。
【病理】絨癌多數發生在子宮,但也有未發現子宮內原發灶而只出現轉移灶者。子宮絨癌可形成單個或多個宮壁腫瘤,直徑2~lOcm,腫瘤可侵犯宮壁,突入宮腔或突出於漿膜層。瘤灶表面呈紫色而切面為暗紅色結節,常伴出血,壞死及感染,質軟脆,極易出血。宮旁靜脈中往往發現癌栓。卵巢也可形成黃素化囊腫。
組織學上絨癌與一般癌腫有很大區別,絨癌沒有一般癌腫所固有的結締組織性間質細胞,也沒有固有的血管。鏡下只見增生的細胞滋養細胞和合體滋養細胞侵犯子宮肌層及血管;兩種細胞的比例不一,排列紊亂,伴有大量出血壞死,以致癌灶中央不易找到腫瘤細胞,邊緣部可見成團滋養細胞與血凝塊及壞死組織存在,但不能找到絨毛結構。
絨癌主要經血行播散發生遠處轉移,轉移早而廣泛,最常見轉移部位是肺(80%),依次為陰道(30%),腦(10%),肝(10%)。
【臨床表現】先行妊娠至絨癌發病的時間在3個月以內者佔44%,1年以內者為67.2%,1年及1年以上者為32.8%。
1.陰道流血是最主要症狀,由於子宮病灶侵蝕血管或陰道轉移結節破潰引起。產後,流產後或葡萄胎清除後,出現陰道不規則流血,量多少不定。由於絨毛膜促性腺激素作用,可能引起閉經。有時子宮原發灶已消失而繼發灶發展,則無陰道流血癥狀。
2.腹痛因癌組織侵及子宮壁或子宮腔積血引起下腹脹痛,也可因癌組織穿破子宮或臟器轉移灶破裂而致急性腹痛。
3.盆腔腫塊因子宮內病灶,宮旁轉移性腫塊或卵巢黃素化囊腫,婦科檢查時可觸及腫塊。有時原發灶消失,子宮可不增大,黃素化囊腫也不如葡萄胎時明顯。
4.轉移灶表現 症狀,體徵視轉移部位而異。
(1)肺轉移癌腫侵及支氣管,多有咳嗽,血痰或反覆咯血;阻塞支氣管,則形成肺不張;轉移灶接近胸膜,可出現胸痛及血胸;急性肺栓塞表現為肺動脈高壓及呼吸迴圈功能障礙。X線胸片的最初表現為肺紋理增粗,很快出現小結節狀陰影,以後因病灶擴大呈棉球狀,更大者為團塊狀。
(2)陰道轉移為宮旁靜脈逆行性轉移所致,轉移灶多位於陰道下段前壁,呈紫紅色結節突起,破潰後可引起大出血。
(3)腦轉移常繼發於肺轉移後,是絨癌致死的主要原因。臨床病程分為3期:瘤栓期因腦組織缺血出現一過性症狀,如猝然跌倒,失明,失語等。腦瘤期發生頭痛,嘔吐,抽搐,偏癱以至昏迷。病情逐漸加重,顱壓不斷升高,進人腦瘤期易致死。
(4)肝轉移常同時有肺或陰道轉移,是預後不良因素之一。往往出現黃疸,肝區疼痛及消化道症狀,通過B型超聲等影像學檢查可及時診斷。
【診斷】
1.臨床特點凡流產,分娩,異位妊娠後出現症狀或轉移灶,並有HCG升高,可診斷為絨癌。葡萄胎流產後1年以上發病者,臨床可診斷為絨癌;半年至1年內發病則侵蝕性葡萄胎和絨癌均有可能,需經組織學檢查鑑別。
2.HCG測定是診斷絨癌的最重要手段。一般β-HCG降至正常值在人工流產和自然流產後分別約需30日和19日,足月妊娠分娩後為12日,異位妊娠為8-9日。若超過上述時間,HCG仍持續在高值並有上升,結合臨床情況,絨癌診斷可以確定。
若臨床疑有腦轉移,可作腰穿測定腦脊液HCG。由於β-HCG不能迅速通過血腦屏障,因此,當血清與腦脊液β-HCG值比率在20:1以下時,應考慮為中樞神經系統轉移。
3.影像學診斷除B型超聲用以診斷滋養細胞腫瘤子宮內病灶外,彩色多普勒超聲因可反映絨癌所致的低阻抗血流豐富訊號,故能進一步提高子宮絨癌診斷的正確性。X線胸片作為肺轉移的常規檢查,CT用以診斷普通X線片難以發現的早期肺部病灶。MRI主要用於診斷腦轉移。
4.組織學診斷送檢標本中,若僅見大片分化不良的細胞滋養細胞和合體滋養細胞以及出血壞死,而未見絨毛結構,即可診斷為絨癌。
【鑑別診斷】絨癌易與其他滋養細胞疾病以及合體細胞子宮內膜炎,胎盤殘留等混淆。
【臨床分期】主要有國內分期(1962),世界衛生組織分期(WHO)國際婦產科聯盟分期(FIGO,1991)。現推薦兩種。
【預後】絨癌死亡率已由過去無化學治療年代的90%左右降至20-30%,其中多數死於腦轉移。預後與很多因素有關,WHO根據各種影響預後因素的不同嚴重程度給予評分,以估計其預後見表。
【治療】治療原則以化療為主,手術為輔,尤其是侵蝕性葡萄胎,化療幾乎已完全替代了手術,但手術治療在控制出血,感染等併發症及切除殘存或耐藥病灶方面仍佔重要地位。
1.化療所用藥物包括氟尿嘧啶(5-FU),放線菌素D(Act-D),甲氨蝶呤(MTX)及其解救藥亞葉酸鈣(CF),環磷醯胺(CTX),長春新鹼(VCR),依託泊苷(VP-16),順鉑(CDDP)等。
用藥原則:Ⅰ期通常用單藥治療;Ⅱ~Ⅲ期宜用聯合化療; Ⅳ期或耐藥病例則用EMA-CO方案,完全緩解率高,副反應小。表36-4 列舉了幾種化療方案。
副反應:以造血功能障礙為主,其次為消化道反應,肝功能損害也常見,嚴重者可致死,治療過程中應注意防治。脫髮常見,停藥後可逐漸恢復。
停藥指徵:化療需持續到症狀,體徵消失,HCG每週測定一次,連續3次在正常範圍,再鞏固2-3個療程,隨訪5年無復發者為治癒。
2.手術病變在子宮,化療無效者可切除子宮,手術範圍主張行次廣泛子宮切除及卵巢動靜脈高位結紮術,主要切除宮旁靜脈叢。年輕未育者儘可能不切子宮,以保留生育功能;必須切除子宮時,仍應保留卵巢。
【隨訪】臨床痊癒出院後應嚴密隨訪,觀察有無復發。第1年內每月隨訪1次,1年後每3個月隨訪1次,持續至3年,再每年1次至5年,此後每2年1次。隨訪內容重點同葡萄胎。