長期吃恩替卡韋有什麼副作用

　　恩替卡韋用於病毒複製活躍，血清轉氨酶ALT持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療，那麼呢?下面是小編為你整理的的相關內容，希望對你有用!

　　長期吃恩替卡韋有的副作用

　　另外，關於大家使用恩替卡韋分散片之後可能出現的副作用，其實主要為：在國外進行的研究中，恩替卡韋分散片最常見的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈、噁心。在中國進行的臨床試驗中，最常見的不良事件有：ALT升高、疲勞、眩暈、噁心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區不適、肌痛、失眠和風疹。這些不良事件多為輕到中度。在與拉米夫定對照的試驗中，本品不良事件的發生率與拉米夫定相當。而且恩替卡韋分散片上市以來，可以讓很多朋友很容易接受。患者應在有經驗的醫生指導下服用恩替卡韋分散片。

　　恩替卡韋的藥代動力學

　　吸收

　　健康人群口服用藥後，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時達到峰濃度***Cmax***。每天給藥一次，6-10天后可達穩態，累積量約為兩倍。

　　食物對口服吸收的影響

　　進食標準高脂餐或低脂餐的同時口服0.5mg本品會導致藥物吸收的輕微延遲***從原來的0.75小時變為1.0-1.5小時***，Cmax降低44-46%，藥時曲線下面積***AUC***降低18-20%。因此，本品應空腹服用***餐前或餐後至少2小時***。

　　分佈

　　藥代動力學資料表明，其表觀分佈容積超過全身液體量，這說明本品廣泛分佈於各組織。體外實驗表明本品與人血漿蛋白結合率為13%。

　　代謝和清除

　　在給人和大鼠服用14C標記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙醯化代謝物，但觀察到少量II期代謝產物葡萄糖醛酸甙結合物和硫酸結合物。恩替卡韋不是細胞色素P450***CYP450***酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。

　　在達到血漿峰濃度後，血藥濃度以雙指數方式下降，達到終末清除半衰期約需128-149小時。藥物累積指數約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時。

　　本品主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62-73%。腎清除率為360-471mL/min，且不依賴於給藥劑量，這表明恩替卡韋同時通過腎小球濾過和網狀小管分泌。

　　特殊人群

　　性別：本品的藥代動力學不因性別的不同而改變。

　　種族：本品的藥代動力學不因種族的不同而改變。

　　老年人：一項評價年齡與本品藥代動力學關係的研究***口服本品1.0mg***顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3%，這很可能是由於個體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調節。

　　腎功能不全

　　在不同程度腎功能不全患者***無慢性乙型肝炎病毒感染***，包括使用血液透析或持續性行動式腹膜透析***CAPD***治療的患者中，單次給藥1.0mg本品後的藥代動力學結果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。單次給藥1.0mg本品4小時後，血液透析能清除約給藥劑量的13%，給藥7天后，CAPD治療僅能清除約給藥劑量的0.3%。

　　肝功能不全

　　在中度和重度肝功能不全***Child-Pugh分級B或C***患者***不包括慢性乙肝病毒感染患者***中，研究了單次給藥1.0mg後恩替卡韋的藥代動力學情況，肝功能不全患者與健康對照人群的恩替卡韋的藥代動力學情況相似。因此，無需在肝功能不全患者中調節恩替卡韋的給藥劑量。

　　肝移植後：

　　目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。在一個小型的研究中，在使用穩定劑量的環孢酶素A***n=5***或他克莫司***n=4***治療HBV感染肝移植患者中，由於腎功能的改變，本品在體內的總量約為腎功能正常的健康人的兩倍。腎功能的改變是導致本品在這些病人中濃度增加的原因。本品與環孢酶素A或他克莫司之間的藥物動力學的相互作用尚未被評價。這些患者在肝移植前、移植中使用本品或在肝移植後使用免疫抑制劑如環孢酶素A或他克莫司的同時使用本品都有可能影響腎功能，故必須仔細評價患者的腎功能。

　　兒童用藥：尚無兒童使用該藥的藥代動力學資料。

　　恩替卡韋的藥理毒理

　　藥理作用

　　微生物學

　　作用機制

　　本品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒***HBV***多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶***逆轉錄酶***的所有三種活性：***1***HBV多聚酶的啟動;***2***前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成;***3***HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數***Ki***為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至160μM。

　　抗病毒活性

　　在轉染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度***EC50***為0.004μM。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株***rtL180M，rtM204V***的EC50的中位值是0.026μM***範圍0.01至0.059μM***，而恩替卡韋對在細胞培養液中生長的1型人類免疫缺陷病毒***HIV***無臨床相關活性***EC50]10μM***。

　　每天或每週一次使用本品能降低北美土撥鼠和鴨的肝炎病毒DNA水平***4至8個log10***。對5只北美土撥鼠的長期研究表明，每週口服0.5mg/kg恩替卡韋***相當於人體1.0mg的劑量***能將其中的3只土撥鼠的病毒DNA保持在不可測水平***病毒DNA水平[200拷貝/mL，PCR法***長達3年之久。在任何使用該藥治療長達3年的動物中，未發現HBV多聚酶發生與恩替卡韋耐藥相關的變化。

　　耐藥性

　　體外研究

　　在細胞試驗中發現，拉米夫定耐藥的病毒株對恩替卡韋的顯型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本來就存在對拉米夫定耐藥的氨基酸置換***rtL180M和/或rtM204V/I***，再加上rtT184，rtS202或rtM250位點的置換變異，或者在以上兩種變異同時發生的基礎上，無論是否出現rtI169的置換變異，都會造成對恩替卡韋的顯型敏感性降低更多***]70倍***。

　　臨床研究

　　核苷類藥物初治患者：81%的核苷類藥物初治病人在口服恩替卡韋0.5mg/天48周後，病毒載量達到[300拷貝/mL。HBeAg陽性***AI463022研究，n=219***或HBeAg陰性***AI463027研究，n=211***的核苷類藥物初治患者在治療48周後，基因型分析結果表明HBV DNA多聚酶的基因沒有發生與表型耐藥相關的基因型變異。在AI463022研究中，有2名病人發生了病毒學反彈***HBV DNA從最低點上升1個log10***，但沒有發現與恩替卡韋耐藥相關的基因型或表型證據。

　　拉米夫定治療失效的患者：22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韋1.0mg/天48周後，病毒載量達到[300拷貝/mL。對血清HBV DNA在可測出水平的病人進行基因型分析，結果表明在原先就有拉米夫定耐藥變異***rtL180M和/或rtM204V/ I***的病人中，有7%***13/189***的病人在48周內出現rtI169，rtT184，rtS202和/或rtM250等位點與恩替卡韋耐藥相關的置換變異。在這13名發生變異的病人中，有3名病人在48周之內發生了病毒學反彈***HBV DNA從最低點上升≥1個log10***，多數病人在48周之後發生了病毒學反彈。

　　交叉耐藥

　　在抗乙肝病毒的核苷類似物藥物中已發現有交叉耐藥現象，在細胞試驗中發現恩替卡韋對拉米夫定耐藥***rtL180M和/或rtM204V/I***的病毒株的抑制作用比野生株減弱8至30倍。恩替卡韋對阿德福韋耐藥性變異***HBV DNA多聚酶rtN236T或rtA181V變異***的重組病毒也完全敏感。體外試驗顯示，從拉米夫定和恩替卡韋都失效的病人中分離出來的病毒株，對阿德福韋敏感，但對拉米夫定依然保持耐藥性。

　　毒理研究

　　遺傳毒性

　　在人類淋巴細胞培養的實驗中，發現恩替卡韋是染色體斷裂誘導劑。在Ames實驗***使用傷寒桿菌，大腸桿菌，使用或不用代謝啟用劑***、基因突變實驗和敘利亞倉鼠胚胎細胞轉染實驗中，發現恩替卡韋不是突變誘導劑。在大鼠的經口給藥微核實驗和DNA修復實驗中，恩替卡韋也呈陰性。

　　生殖毒性

　　在生殖毒性研究中，連續4周給予恩替卡韋，劑量最高達30mg/kg，在給藥劑量超過人體最高推薦劑量1.0mg/天的90倍時，沒有發現雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學研究中，當劑量至人體劑量的35倍或以上時，發現齧齒類動物與狗出現了輸精管的退行性變。在猴子實驗中，未發現睪丸的改變。

　　在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的劑量達200和16mg/kg/天，即相當於人體最高劑量1.0mg/天的28倍***對於大鼠***和212倍***對於家兔***時，沒有發現胚胎和母體毒性。在大鼠實驗中，當母鼠的用藥量相當於人體劑量3100倍時，觀察到恩替卡韋對胚胎-胎鼠的毒性作用***重吸收***、體重降低、尾巴和脊椎形態異常和骨化水平降低***脊椎、趾骨和指骨***，並觀察到額外的腰椎和肋骨。在家兔實驗中，對雌兔的用藥量為人體的1.0mg/日劑量的883倍時，觀察到對胚胎-胎兔的毒性作用***吸收***、骨化水平降低***舌骨***，並且第13根肋骨的發生率增加。在對出生前和出生後大鼠口服恩替卡韋的研究中發現用藥量大於人的1.0mg/日劑量的94倍未對後代產生影響。

　　恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。

　　致癌性

　　在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長期致癌性研究中，藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量***1.0mg/每天***的42倍***大鼠***和35倍***小鼠***。在上述研究中，恩替卡韋致癌性出現陽性結果。

　　在小鼠試驗中，當劑量至人體劑量的3至40倍時，雄性或雌性小鼠的肺部腺瘤的發生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雄性或雌性小鼠的肺部腫瘤的發生率增加。當劑量至人體劑量的3倍時，雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發生率增加;當劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發生率增加。小鼠先出現肺細胞增生，繼而出現肺部腫瘤，但給予本品的大鼠、狗和猴中並未發現肺細胞增生，這提示在小鼠體內發生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當劑量至人體劑量的42倍時，雄性小鼠的肝細胞腫瘤與混合瘤***腫瘤和腺瘤***的發生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的血管性腫瘤***包括卵巢，子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤***發生率增加。在大鼠的試驗中，當劑量至人體劑量的24倍時，雌性大鼠的肝細胞腺瘤的發生率增加，混合瘤***腫瘤和腺瘤***的發生率也增加。當劑量至人體劑量的35倍和24倍時，分別在雄性大鼠和雌性大鼠身上發現有腦膠質瘤。當劑量至人體劑量的4倍時，在雌性大鼠身上發現有面板纖維瘤。

　　目前尚不清楚本品齧齒類動物致癌性試驗的結果能否預測本品對人體的致癌作用。

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