土黴素生產流程

　　土黴素為淡黃色片或糖衣片，屬於四環素類，可用於治療立克次體病，包括流行性斑疹傷寒、地方性斑疹傷寒、落基山熱、恙蟲病和Q熱，支原體屬感染和衣原體屬感染等疾病。以下是小編為您整理的，希望對您有幫助。

　　如下

　　土黴素生產工藝

　　2.1 土黴素的生產工藝流程概述

　　土黴素生產工藝主要分為：發酵、酸化過濾、脫色結晶、離心乾燥四個階段。其生產工藝流程，如圖2.1：

　　2.2 發酵工藝流程

　　2.2.1 斜面孢子製備

　　首先培養三支斜面孢子, 斜面孢子的培養基是由麩皮和瓊脂組成，用水配製。培養孢子條件：斜面孢子在36.5～36.8℃培養，不得高於37℃。若36℃超過2小時則生產能力明顯下降，不可用於生產。而且在袍子培養過程中還需保持一定相對溼度，溼度55%～60%。培養時間96個小時。將三支斜面孢子加入無菌水之後製成懸浮液。將懸浮液放置於4℃～6℃的冰箱中備用。

　　2.2.2 一級種子罐發酵

　　一級種子罐採用實罐蒸汽滅菌法滅菌。培養溫度為31℃，採用夾套式換熱***自動溫度調節***，罐內生長弱，無動力裝置，裝置密封。發酵約28h，培養液可趨於濃厚，並轉黃色，種子培養液pH值為6.0～***時，移入二級種子罐。

　　2.2.3 二級種子罐發酵

　　二級種子罐採用實罐蒸汽滅菌法滅菌。培養溫度為31℃，採用夾套式換熱***自動溫度調節***，有攪拌動力裝置。二級罐發酵約28h，培養液外觀深粽、稠、有氣泡，pH大於6.0移入三級發酵罐。 2.2.4 三級發酵罐發酵

　　三級發酵罐採用實罐蒸汽滅菌法滅菌，接種量為15～20%，發酵全程溫度控制在30～31℃，分段培養。採用列管式換熱***自動溫度調節***，有攪拌動力裝置。發酵過程，菌體大量生長，培養基快速消耗，需要對其進行補料控制。發酵導致pH降低，需補氨水調節pH。產生的大量泡沫，需加消沫劑進行消沫。發酵過程消耗氧氣，需通氧補充，通氣量為：0.8～1.0v/m。發酵過程通氨、補糖的工藝具體控制的方法不甚相同。接種後發酵pH低於***時，開始通氨，通氨量的多少參考pH。要求100h前pH在6.3～6.5，100h後pH6.2～6.3，放罐前8小時停止通氨。根據發酵液的殘糖值補入總糖***即澱粉酵解液***，一般在100h前殘糖控制4.0～5.0%，100h至150h控制3.5～4.0%，150h至放罐前6h控制3.0%。在菌絲接近自溶期前放罐。

　　2.3 酸化過濾工藝流程

　　2.3.1 酸化

　　土黴素能和鈣、鎂等金屬離子，某些季胺益、鹼等形成複合物沉澱***即不溶性絡合物***。在發酵過程中，這些複合物積聚在菌絲中，在液體中的濃度不高。發酵結束後，土黴素大部分沉積在菌絲中，發酵液中很少。因此，應對土黴素發酵液進行酸化等處理，使菌絲中的單位釋放出來，以保證產品收率和質量。

　　2.3.1.1酸化劑的選擇

　　酸化劑一般可採用鹽酸、硫酸、草酸、磷酸等，但根據土黴素濾液質量的要求，若濾液中有鈣離子存在，則對直接沉澱是否完全有一定的影響，通過生產實踐認為採用草酸作酸化劑較好。因為草酸去鈣較完全，析出的草酸鈣還能促進蛋白質的凝結，提高濾液質量。草酸屬於弱酸，比鹽酸、硫酸等對裝置腐蝕性較小，但其價格較貴，並可促使差向土黴素等異構物的產生。在採用草酸作酸化劑時，必須降低溫度，要求15℃以下，儘量縮短操作時間，避免或減少差向異構化。在有條件的情況下，應進行草酸回收工作。鑑於以上因素，酸化劑採用草酸和鹽酸。

　　2.3.1.2酸化pH的控制

　　加草酸酸化調pH的目的是為釋放菌絲中的單位，同時還得考慮土黴素的穩定性、成品質量及提煉成本，故對酸化pH要嚴格控制。目前工藝上控制在1.6～1.9範圍內，若pH過高，則對釋放單位不利，而且會促進差向土黴素的產生;若pH過低，則土黴素的穩定性差，影響成品質量，且草酸用量加大，將增加單耗和成本。

　　2.3.1.3發酵液的純化

　　發酵液中同時存在著許多有機和無機的雜質，為了進一步提高濾液質量，為直接沉澱法創造有利條件，必須在發酵液的預處理過程中新增純化劑。目前生產上是利用黃血鹽和硫酸鋅的協同作用來去除蛋白質，同時去除鐵離子，並加入硼砂，以提高濾液質量。在不影響濾液質量的前提下,純化劑的加入量應儘量減少，以降低成本。 2.3.2 過濾

　　過濾工藝採用板框過濾機過濾。濾布可以去除一些雜質。正批液經過板框過濾機後直接進入正批液儲罐。為了提高過濾機中土黴素的利用率，採用三級過濾和頂洗的方法。頂洗的要求是高於4000單位的濾液才能夠進入過濾機後進入正批液的儲罐。低於的進入其它儲罐以備下一次頂洗之用。

　　2.4 脫色結晶工藝流程

　　2.4.1 脫色

　　為了進一步去除濾液中的色素和有機雜質，以提高濾液質量，將濾液通入脫色罐，由其中的122-2樹脂進行脫色。該樹脂在酸性濾液中氫離子不活潑，不能發生電離及離子交換作用，但能生成氫鍵。其生成的氫鍵可吸附溶液中帶正電的鐵離子、色素及其它有機雜質，從而提高土黴素濾液的色澤和質量。樹脂在氫氧化鈉溶液中，由氫型變成鈉型，失去氫鍵的活性，使其吸附的色素和雜質解離出來，再經酸作用可恢復其氫鍵的活性，重複使用

　　2.4.2 結晶

　　土黴素發酵液經過上述預處理後，即可在酸性脫色液中用鹼化劑調節pH至等電點，使土黴素直接從濾液中沉澱結晶出來。

　　2.4.2.1鹼化劑的選擇

　　鹼化劑一般可採用氫氧化鈉、氫氧化銨、及碳酸鈉、亞硫酸鈉等，各有其特點。例如，氫氧化鈉價格便宜、用量少，但由於鹼性較強，根據土黴素的穩定性，單獨使用會造成區域性過鹼而破壞土黴素，影響產量和產品質量;又如亞硫酸鈉具有抗氧化和脫色作用，可使產品色澤鮮豔，但其鹼性極弱，調pH時反應緩慢，用量大，且價格較貴，影響成本;而氨水其鹼性較氫氧化鈉弱但比亞硫酸鈉又強，價格便宜，用量適中等。故目前生產上多采用氨水***內含2～3%NaHSO3，Na2CO3及尿素等***作為鹼化劑，這樣既能節約成本，又能起到抗氧脫色作用，效果較好。因為亞硫酸鈉是弱酸強鹼鹽，能起部分鹼化作用.但它主要是還原劑，在酸性溶液中能防止土黴素遇氧化物被破壞，起穩定劑的作用，同時還起脫色作用。

　　2.4.2.2 pH的控制與產量和質量關係

　　在連續結晶過程中，pH的高低對產品質量有一定影響。土黴素的等電點為pH4.6～4.8，在pH4.5～7.5之間，遊離鹼在水中的溶解度幾乎不變。若pH控制在接近等電點時，雖然沉澱結晶較完全，收率也高，但會有大量雜質***主要是接近等電點pH的蛋白質***同時沉澱析出，影響產品的色澤和質量;若pH控制得較低一些，對提高產品質量雖有好處***即上述蛋白質等雜質不同時析出，而殘留在母液中***，但沉澱結晶不完全，收率要低些，影響產量。因此，在選擇沉澱結晶pH值時，就必須同時考慮到產、質量的效果。在正常情況下，工藝上控制pH值在4.7左右。若沉澱結品質量發現較差時，pH值可控制得稍低些，有利於改善結晶質量，但不能低於4.5，否則收率低，影響產量。

　　2.4.2.3 影響晶體大小的其它條件

　　要使土黴素高產優質以及所得晶體均勻，好分離，便於過濾和洗滌等操作，除了嚴格控制pH條件外，對濾液質量、加鹼化劑的速度，結晶的溫度，攪拌轉速和結晶時間等條件都須加以考察，選擇最佳條件。

　　2.4.2.4 連續結晶法

　　連續結晶的原理是根據土黴素的結晶速度，結晶基本完成一般需要2h，2.5h後母液中土黴素含量下降幅度基本穩定。故可以結晶最大流量為基準，安排一套連續進行2.5h的結晶裝置，使調好pH的結晶液在流動情況下有一段晶體成長的足夠時間，即可達到結晶完全的目的。

　　2.5 離心乾燥工藝流程

　　2.5.1 離心

　　利用多個三足式離心機聯合的方式離心。

　　2.5.2 乾燥

　　2.5.2.1離心工藝出來的溼成品仍含有較多水分，未達到成品要求，因此要經過搖擺機過40目的篩網，製成顆粒後進入三級旋風乾燥器中，乾燥後得到成品。

　　2.5.2.2溼成品乾燥記錄：乾燥時間8h;風壓0.04MP;投料溫度185℃;卸料溫度80℃ 。

　　3、土黴素生產的廢水處理

　　3.1 廢水處理原因

　　聯邦制藥***內蒙古***廠地位於國家重點保護流域——黃河流域的敏感地區。其生產廢水濃度高、色度高，且水質不穩定，為使出水能夠達標排放。該工程的廢水處理系統是用來處理土黴素生產廢水。土黴素生產過程中產生大量的高濃度有機廢水***結晶母液***，水中有機物來自發酵的殘存培養基和發酵代謝產物有碳水化合物、脂肪、蛋白質、纖維素、有機酸、色素、酶、放線酮、殘餘土黴素鹼及其他代謝產物。其中殘餘土黴素鹼、草酸等物質抑菌性較強，干擾蛋白質的合成從而抑制細菌生長，廢水需作適當的預處理在降低殺菌性後再進入生化處理系統.

　　3.2該生產廢水處理方案

　　廢水的治理難點在於：製藥廢水對廢水處理過程中的生物菌種有很強的殺傷力，含有部分不可生化和對微生物有抑制作用的有機物，進水有機濃度、色度高，水質不穩定;同時受現場佔地面積小的限制，導致改造難度增大。通過分析，確定了工程處理方案，決定採用“高壓脈衝電凝系統物化處理一合絮凝技術***氣浮***一組合兼氧一A/ 一加藥沉澱一生物活性炭濾池”為主要處理單元的組合工藝路線。

　　3.2.1 高壓脈衝電凝水處理技術進行預處理

　　高壓脈衝電凝法***HVES***採用設計獨特的高電壓、小電流的電解技術，利用電化學原理，藉助外加高電壓作用產生電化學反應，把電能轉化為化學能，經單電凝裝置即可對製藥廢水中的有機或無機物進行氧化還原反應，進而凝聚浮除，將汙染物從水體中分離，可有效去除廢水中的SS、油、磷酸鹽等各種有害汙染物。採用高壓脈衝電凝技術具有的特點是：①酸性條件下的有機廢水可直接電解，出水pH接近中性，可大幅度降低加鹼量，進而減少汙泥量，降低執行費用;②集電解與氣浮作用於一體，不需另外加藥;③與傳統的低電壓、大電流的電解模式不同，極板消耗較少，更換方便，池內設攪動設施預防堵塞;④執行穩定，治理效果好，佔地少，沉渣量少;⑤電凝裝置的執行費用略高於生物法但比化學法低得多，且汙泥量遠低於化學法。但電凝裝置的一次性投資稍大。

　　3.2.2 複合絮凝***氣浮***技術降低抗生素殘餘效價

　　該廢水中含有土黴素，具有一定毒性，抗生素殘餘效價會影響生物生化，在本工程中，採用複合混凝技術去除抗生素殘餘效價，即採用硫酸鋁、聚硫酸亞鐵、PAM及石灰對土黴素廢水進行絮凝氣浮預處理。其作用機理是絮凝劑中的Ca抖、AI計、Fe。+及其氫氧化物和有機聚合物PAM等，與抗生素分子的活性基團，如一NH。、一OH等，形成難溶複合體理後，會使廢水中的微生物種類和數量增多，生長正常，廢水性質趨於普通有機廢水。同時，通過混凝氣浮除渣後，為後續好氧生物降解減輕有機負荷。在本工程中，採用一體式自吸高效氣浮系統實現固一液分離。該系統主要由一體式自吸高效溶氣機、箱體、刮渣機、電控無堵塞釋放器和排渣系統組成，它利用高效紊流容器裝置，產生強烈負壓，同時將空氣和水吸人主機的溶混室內，在壓力的作用下，形成優質溶氣水，並由無堵塞釋放器將溶氣水直接釋放到接觸室內，再將絮凝後的汙水引人分離室，在分離室內使溶氣水與汙水混合吸附，並把懸浮物浮至水面，固液分離後，由刮渣機把懸浮物刮人排渣槽，處理淨化後的水經集水管排出。

　　3.2.3 組合兼氧技術進行水解酸化

　　採用推流式兼氧接觸池，把反應控制在水解酸化階段。內部懸掛組合填料，可根據水質水量情況，調整DO及迴流值。兼氧階段有中溫菌和低溫菌進行協調作用，故受外界氣溫和水溫的影響小，且兼氧菌不同於專性厭氧菌種甲烷菌它是一種兼性菌種，在自然界中存在的量較多，容易培養，一旦廢水中有機物發生變化，處理裝置也能很快適應。這完全不同於厭氧處理中的甲烷菌，對於甲烷菌而言，由於它是單一性菌種，只要底物發生變化，甲烷菌就要衰亡。對於企業而言，其產品有可能不斷更新轉換，廢水中的有機物成分亦會相應發生變化。兼氧菌種的易殖性及其強適應性，使兼氧工藝較厭氧工藝更能適應企業產品結。

　　3.2.4生物活性炭濾池進行深度處理

　　本工程出水要求達到GB8978一l996一級標給水排水準，若完全使用生化處理至達標，則投資成本很高，且佔地面積很大。考慮到經濟性和土地限制，採用生物活性炭濾池進行廢水深度處理，利用活性炭的巨大比表面積，使微生物生長在活性炭表面去除生化工藝中未去除的微量汙染物，確保CODcr%100 mg/L。

　　3.3 生產廢水處理裝置及引數

　　4 、討論

　　根據對聯邦制藥土黴素生產工藝的分析，土黴素的生產工藝流程主要經過發酵、酸化過濾、脫色結晶、離心乾燥四個階段。其提取工藝為用草酸***或磷酸***做酸化劑調節pH值，是通用黃血鹽-硫酸鋅作淨化劑協同去除蛋白質等高分子雜質，然後用122-2樹脂脫色進一步淨化土黴素濾液，最後調pH至4.8左右結晶得到土黴素鹼產品。並瞭解了主要生產裝置，並蒐集了大量生產相關資料