阿司匹林胃漂浮微球的製備
General 更新 2024年11月08日
【關鍵詞】 胃漂浮微球
摘要:目的 製備阿司匹林胃內滯留漂浮微球。方法 以乙基纖維素為載體材料，採用乳化―溶劑擴散技術製備阿司匹林微球，通過正交試驗優選製備工藝，並對微球的體外漂浮效能，包封率，載藥量，釋放度等理化效能進行考察。結果 該法所制微球形態圓整，大小較均勻，粒徑範圍45~200 μm，載藥量為32%，包封率為20.5%，體外12 h漂浮率為37.6%。結論 本微球製備工藝較簡單，重現性好。體外呈現較好的漂浮效能與緩釋特性。
關鍵詞:阿司匹林; 胃漂浮微球; 乳化―溶劑擴散法; 乙基纖維素
阿司匹林是具有百年曆史的傳統藥物，近年來在臨床研究中不斷髮現其新用途，小劑量（75~160 mg/d）的阿司匹林具有較好的抗血栓作用，臨床表現為防治心肌梗死和缺血性腦血管疾病［1］。阿司匹林為弱酸***物，在胃及小腸上段易吸收，但對胃腸道黏膜刺激性較大，長期服用易誘發胃腸道潰瘍。本實驗以阿司匹林為模型藥物研製多單元型胃內滯留漂浮型給藥系統***HBS***，採用乳化-溶劑擴散法制得阿司匹林乙基纖維素胃漂浮型微球。藥物分散於微球內，可避免HBS漂浮製劑在胃排空中的“全或無”效應和胃腸道轉運個體差異的缺點［23］,減少對胃黏膜的刺激性，延長藥物在胃內的滯留時間，達到減少給藥次數，提高病人順應性與療效，降低毒副作用的目的。
1 儀器與試藥
JJ―1型定時電動攪拌機（江蘇省金壇正基儀器有限公司）；UV―7501 紫外分光光度計（無錫科達儀器廠）；ZPD6―B型溶出儀（上海黃海藥檢儀器廠）。阿司匹林對照品（中國藥品生物製品檢定所）；乙基纖維素（廣東達濠精細化學品公司）；聚乙烯醇（PVA―124，廣東汕頭市西隴化工廠）；其餘試劑均為分析純。
2 實驗方法與結果
2.1 阿司匹林微球的製備［4］
稱取乙基纖維素適量溶解在10 mL二氯甲烷乙醇（體積比1∶1）的混合溶劑中，將阿司匹林溶解在其中製得有機相。另取一定量的聚乙烯醇（polyvinyl alcohol,PVA）溶於50 mL的水中，將有機相加入水相，在一定速度下攪拌1 h。製得的微球抽濾，水洗，40 ℃乾燥即得。
2.2 正交試驗設計優化製備工藝
根據預試驗結果，對轉速、投料比、乙基纖維素的濃度、PVA濃度4個因素進行考察。以微球的得率、漂浮率、包封率的綜合值為考察指標，採用L9（34）正交表設計正交試驗優化製備工藝，見表1。試驗結果見表2，方差分析見表3。由正交試驗與方差分析結果可知，4個因素對微球的形成及理化性質影響順序為A>C>D>B，其中因素A，C的影響較為顯著。最佳工藝為A3B1C2D2，即轉速為900 r/min，EC質量濃度為3%***ρ***，EC與藥物質量比為1∶2，PVA質量濃度為0.75%***ρ***。表1 L9（34）試驗因素水平表（略）表2 正交試驗結果分析（略）
2.3 微球的得率測定
乾燥後的阿司匹林微球過24目篩後稱重，與藥物和載體的投料總量相比，計算微球的得率。
2.4 微球的漂浮率測定
稱100 mg微球，分散於300 mL,0.1 mol/L的鹽酸溶液表面，室溫放置4 h後，收集漂浮在液麵上的微球，乾燥，稱重，計算漂浮率。表3 方差分析表（略）
2.5 微球載藥量與包封率測定
2.5.1 測定波長的選擇
稱取阿司匹林對照品適量，加乙醇溶解，使成1 mg/mL，再用0.1 mol/L 氫氧化鈉溶液製成20 μg/mL溶液。照分光光度法在200~400 nm波長範圍內掃描［5］。結果顯示本品在296 nm處有最大吸收，選擇296 nm為測定波長。按製備處方比例同法配製乙基纖維素溶液並掃描，結果表明在296 nm處幾無吸收，載體材料不干擾阿司匹林含量測定。
2.5.2 方法穩定性考察
將阿司匹林貯備液用0.1 mol/L NaOH稀釋成20 μg/mL溶液，放置15 min後分別於0、2、4、6、8 h測定吸收度，結果吸收度在8 h基本無變化，顯示供試品在8 h內穩定。
2.5.3 線性關係考察
精密取阿司匹林對照品10.0 mg，加乙醇溶解，製成1 mg/mL。精密吸取上述溶液0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5 mL，分別置於25 mL容量瓶，用0.1 mol/L NaOH溶液稀釋至刻度，以0.1 mol/L NaOH為空白，在296 nm波長處測定吸收度，經線性迴歸，得迴歸方程：A= 0.01872ρ+0.00573,r=09997。結果表明阿司匹林在10~60 μg/mL 濃度範圍內，吸收度與濃度呈良好的線性關係。
2.5.4 回收率試驗
精密稱取阿司匹林對照品10、15、20 mg，分別置於10 mL容量瓶中，按處方比例加入乙基纖維素和PVA適量 ，加乙醇溶解並稀釋至刻度。精密吸取0.5 mL 至25 mL容量瓶中，用0.1 mol/L NaOH溶液稀釋至刻度，放置15 min，微孔濾膜過濾，在296 nm處測定吸收度,計算回收率，結果平均回收率為101.4%。
2.5.5 微球載藥量與包封率的測定
精密稱取阿司匹林對照品15 mg至10 mL的容量瓶中，加乙醇溶解並稀釋至刻度。精密吸取0.5 mL 至25 mL容量瓶中，加0.1 mol/L NaOH稀釋至刻度，放置15 min,在296 nm處測吸收度。精密稱取自制阿司匹林微球約50 mg至10 mL容量瓶中，用乙醇稀釋至刻度製成質量濃度為5 mg/mL的溶液。取0.5 mL至25 mL容量瓶中，加0.1 mol/L NaOH稀釋至刻度，放置15 min，微孔濾膜過濾，在296 nm處測吸收度。按下式計算阿司匹林在微球中的含量及包封率。
2.6 阿司匹林胃漂浮微球的理化效能考察
按正交試驗篩選的較佳工藝製備3批阿司匹林胃漂浮微球，樣品平均得率為42% ，平均載藥量為32%，包封率為20.5%。
2.6.1 微球形態及粒徑分佈
在光學顯微鏡下觀察微球形態，呈光滑球狀物，外觀圓整，大小較均勻，無黏連現象。顯微鏡法測定200個微球直徑，結果表明微球粒徑大部分分佈在45~200 μm範圍內，平均粒徑為70 μm。見圖1。
2.6.2 微球的漂浮效能考察［6］
稱取微球適量，分散於0.1 mol/L的鹽酸溶液表面（37±1 ℃，250 mL），以100 r/min攪拌12 h後，收集漂浮在液麵上的微球，乾燥後稱重，計算漂浮率。結果微球體外12 h漂浮率為37.6%。 2.6.3 微球體外釋藥試驗
按《中國藥典》2000版溶出度測定小杯法［7］進行阿司匹林胃漂浮微球釋放度測定，以0.1 mol/L鹽酸溶液（37±1 ℃，250 mL）為釋放介質，稱取微球適量（相當於阿司匹林40 mg）撒佈於溶出杯內，以100 r/min攪拌,分別在1、2、4、6、8、10、12 h取樣5 mL（同時向溶出杯中補加同溫度0.1 mol/L鹽酸5 mL）,微孔濾膜濾過，精密吸取濾液2 mL，加0.1 mol/L NaOH溶液稀釋至10 mL，在296 nm處測吸收度，計算累積釋放百分率，結果見圖2。
3 討 論
3.1 阿司匹林胃漂浮微球形成機理及影響因素
試驗採用乳化―溶劑擴散技術製備阿司匹林中空微球，將藥物與載體材料（EC）溶於乙醇-二氯甲烷形成有機相，攪拌下加至水相中，乳化分散形成O/W乳滴；由於乙醇迅速擴散進入水相，導致EC溶解度降低而與藥物共同析出形成微球，形成的固化膜殼包裹二氯甲烷形成氣腔。攪拌過程中二氯甲烷不斷揮發，微球內部壓力降低，水分進入充滿空腔。微球乾燥後水分蒸發，最終形成中空微球，而能在液麵漂浮［4］。PVA作為乳化劑，吸附於乳滴表面形成乳化膜，阻止乳滴的合併，增加體系穩定性。二氯甲烷揮發的速度將直接影響微球的形態及理化效能。揮發太慢，微球易形成表面多孔結構，難以形成固化膜殼；揮發速度過快，微球表面呈現大塊凹陷，難以形成中空結構，均影響其漂浮效能［8］。試驗表明攪拌速度、藥物與載體投料比、穩定劑等均能影響微球的成型與質量。攪拌速度慢，乳滴分散度小，微球粒徑較大，易發生碰撞、黏連；攪拌速度過快，將影響二氯甲烷揮發的速度而影響微球質量。藥物投入比例高，形成的微球載藥量增加,但微球表面粗糙，藥物多在微球表面沉澱結晶，不易形成均勻膜殼，微球易被介質滲透，漂浮性差。
3.2 藥物的性質與微球包封效能
採用乳化―溶劑擴散技術製備微球，藥物的溶解度以及在有機相和水之間的分配係數將影響微球的載藥量和包封率［8］。阿司匹林在水中溶解度為3 mg/mL,在二氯甲烷和水之間的分配係數較小，製備微球的過程中多數的藥物將逐漸擴散進入水相而使製得的微球包封率較低。選用脂溶性大的藥物製備微球將會獲得較高的載藥量和包封率。
3.2 阿司匹林的含量測定
試驗建立紫外分光光度法測定微球中阿司匹林的含量。本法通過鹼水解後測定水楊酸，求算阿司匹林的含量，方法簡便且排除原料中水楊酸的干擾。
3.3 阿司匹林微球體外釋藥行為
微球在0.1 mol/L鹽酸介質中的釋藥試驗表明，乙基纖維素作為載體材料，呈現較好的緩釋效果。可能由於藥物較多沉積於微球表面，所以初始釋放度較高。經過8 h後，藥物釋放度增加緩慢。這可能由於阿司匹林為一弱酸***物，在0.1 mol/L的鹽酸介質中離子化程度低，溶解度小而導致釋藥不完全。
4 結 語
以乙基纖維素為載體材料，採用乳化―溶劑擴散法制得阿司匹林胃漂浮型微球，製備工藝較簡單，重現性好。微球形態圓整，大小較均勻，在0.1 mol/L的鹽酸介質呈現較好的漂浮效能與緩釋特性。
參考文獻:
［1］田路一.阿司匹林的現代藥理與臨床 ［J］. 天津藥學 ，2001,13***增刊）：13.
［2］KAMEL AHEl,SOKAR M S,GAMAL SSAl,et al. Preparation and evaluation of Ketoprofer floating oral delivery systems［J］. International Journal of Pharmaceutics，2001，220：13.
［3］JOSEPH N J,LAKSHMI S,JAYAKRISHNAN A. A floatingtype oral dosage form for piroxicam based on hollow polycarbonates microspheres: in vitro and in vivo evaluation in rabbits［J］. Journal of Controlled Release，2002，79：71.
［4］KAWASHIM Y,NIWA T,TAKWUCHI H,et al. Hollow microspheres for Use as a Floating Controlled Drug Delivery System in the Stomach［J］. J Pharm Sci，1992，81：135.
［5］邵珠民,呂冬梅.紫外分光光度法測定阿司匹林搽劑的含量［J］. 中國藥師,2003，6（2）：92.
［6］KAWASHIM Y,NIWA T,TAKWUCHI H,et al,Preparation of multiple unit hollow microspheres with acrylic resin containing tranilast and their drug release characteristics ***in vitro*** and floating behavior ***in vivo*** ［J］. J Controlled Release,1991，16：279.
［7］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部［S］.北京：化學工業出版社，2000：附錄75.
［8］YASUNORI S,YOSHIAKI K,HIROFUMI T,et al. Physicochemical properties to determine the buoyancy of hollow microspheres prepared by the emulsion solvent diffusion method［J］. Eur J Pharm Biopharm,2003,55:297.
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摘要:目的 製備阿司匹林胃內滯留漂浮微球。方法 以乙基纖維素為載體材料，採用乳化―溶劑擴散技術製備阿司匹林微球，通過正交試驗優選製備工藝，並對微球的體外漂浮效能，包封率，載藥量，釋放度等理化效能進行考察。結果 該法所制微球形態圓整，大小較均勻，粒徑範圍45~200 μm，載藥量為32%，包封率為20.5%，體外12 h漂浮率為37.6%。結論 本微球製備工藝較簡單，重現性好。體外呈現較好的漂浮效能與緩釋特性。
關鍵詞:阿司匹林; 胃漂浮微球; 乳化―溶劑擴散法; 乙基纖維素
阿司匹林是具有百年曆史的傳統藥物，近年來在臨床研究中不斷髮現其新用途，小劑量（75~160 mg/d）的阿司匹林具有較好的抗血栓作用，臨床表現為防治心肌梗死和缺血性腦血管疾病［1］。阿司匹林為弱酸***物，在胃及小腸上段易吸收，但對胃腸道黏膜刺激性較大，長期服用易誘發胃腸道潰瘍。本實驗以阿司匹林為模型藥物研製多單元型胃內滯留漂浮型給藥系統***HBS***，採用乳化-溶劑擴散法制得阿司匹林乙基纖維素胃漂浮型微球。藥物分散於微球內，可避免HBS漂浮製劑在胃排空中的“全或無”效應和胃腸道轉運個體差異的缺點［23］,減少對胃黏膜的刺激性，延長藥物在胃內的滯留時間，達到減少給藥次數，提高病人順應性與療效，降低毒副作用的目的。
1 儀器與試藥
JJ―1型定時電動攪拌機（江蘇省金壇正基儀器有限公司）；UV―7501 紫外分光光度計（無錫科達儀器廠）；ZPD6―B型溶出儀（上海黃海藥檢儀器廠）。阿司匹林對照品（中國藥品生物製品檢定所）；乙基纖維素（廣東達濠精細化學品公司）；聚乙烯醇（PVA―124，廣東汕頭市西隴化工廠）；其餘試劑均為分析純。
2 實驗方法與結果
2.1 阿司匹林微球的製備［4］
稱取乙基纖維素適量溶解在10 mL二氯甲烷乙醇（體積比1∶1）的混合溶劑中，將阿司匹林溶解在其中製得有機相。另取一定量的聚乙烯醇（polyvinyl alcohol,PVA）溶於50 mL的水中，將有機相加入水相，在一定速度下攪拌1 h。製得的微球抽濾，水洗，40 ℃乾燥即得。
2.2 正交試驗設計優化製備工藝
根據預試驗結果，對轉速、投料比、乙基纖維素的濃度、PVA濃度4個因素進行考察。以微球的得率、漂浮率、包封率的綜合值為考察指標，採用L9（34）正交表設計正交試驗優化製備工藝，見表1。試驗結果見表2，方差分析見表3。由正交試驗與方差分析結果可知，4個因素對微球的形成及理化性質影響順序為A>C>D>B，其中因素A，C的影響較為顯著。最佳工藝為A3B1C2D2，即轉速為900 r/min，EC質量濃度為3%***ρ***，EC與藥物質量比為1∶2，PVA質量濃度為0.75%***ρ***。表1 L9（34）試驗因素水平表（略）表2 正交試驗結果分析（略）
2.3 微球的得率測定
乾燥後的阿司匹林微球過24目篩後稱重，與藥物和載體的投料總量相比，計算微球的得率。
2.4 微球的漂浮率測定
稱100 mg微球，分散於300 mL,0.1 mol/L的鹽酸溶液表面，室溫放置4 h後，收集漂浮在液麵上的微球，乾燥，稱重，計算漂浮率。表3 方差分析表（略）
2.5 微球載藥量與包封率測定
2.5.1 測定波長的選擇
稱取阿司匹林對照品適量，加乙醇溶解，使成1 mg/mL，再用0.1 mol/L 氫氧化鈉溶液製成20 μg/mL溶液。照分光光度法在200~400 nm波長範圍內掃描［5］。結果顯示本品在296 nm處有最大吸收，選擇296 nm為測定波長。按製備處方比例同法配製乙基纖維素溶液並掃描，結果表明在296 nm處幾無吸收，載體材料不干擾阿司匹林含量測定。
2.5.2 方法穩定性考察
將阿司匹林貯備液用0.1 mol/L NaOH稀釋成20 μg/mL溶液，放置15 min後分別於0、2、4、6、8 h測定吸收度，結果吸收度在8 h基本無變化，顯示供試品在8 h內穩定。
2.5.3 線性關係考察
精密取阿司匹林對照品10.0 mg，加乙醇溶解，製成1 mg/mL。精密吸取上述溶液0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5 mL，分別置於25 mL容量瓶，用0.1 mol/L NaOH溶液稀釋至刻度，以0.1 mol/L NaOH為空白，在296 nm波長處測定吸收度，經線性迴歸，得迴歸方程：A= 0.01872ρ+0.00573,r=09997。結果表明阿司匹林在10~60 μg/mL 濃度範圍內，吸收度與濃度呈良好的線性關係。
2.5.4 回收率試驗
精密稱取阿司匹林對照品10、15、20 mg，分別置於10 mL容量瓶中，按處方比例加入乙基纖維素和PVA適量 ，加乙醇溶解並稀釋至刻度。精密吸取0.5 mL 至25 mL容量瓶中，用0.1 mol/L NaOH溶液稀釋至刻度，放置15 min，微孔濾膜過濾，在296 nm處測定吸收度,計算回收率，結果平均回收率為101.4%。
2.5.5 微球載藥量與包封率的測定
精密稱取阿司匹林對照品15 mg至10 mL的容量瓶中，加乙醇溶解並稀釋至刻度。精密吸取0.5 mL 至25 mL容量瓶中，加0.1 mol/L NaOH稀釋至刻度，放置15 min,在296 nm處測吸收度。精密稱取自制阿司匹林微球約50 mg至10 mL容量瓶中，用乙醇稀釋至刻度製成質量濃度為5 mg/mL的溶液。取0.5 mL至25 mL容量瓶中，加0.1 mol/L NaOH稀釋至刻度，放置15 min，微孔濾膜過濾，在296 nm處測吸收度。按下式計算阿司匹林在微球中的含量及包封率。
2.6 阿司匹林胃漂浮微球的理化效能考察
按正交試驗篩選的較佳工藝製備3批阿司匹林胃漂浮微球，樣品平均得率為42% ，平均載藥量為32%，包封率為20.5%。
2.6.1 微球形態及粒徑分佈
在光學顯微鏡下觀察微球形態，呈光滑球狀物，外觀圓整，大小較均勻，無黏連現象。顯微鏡法測定200個微球直徑，結果表明微球粒徑大部分分佈在45~200 μm範圍內，平均粒徑為70 μm。見圖1。
2.6.2 微球的漂浮效能考察［6］
稱取微球適量，分散於0.1 mol/L的鹽酸溶液表面（37±1 ℃，250 mL），以100 r/min攪拌12 h後，收集漂浮在液麵上的微球，乾燥後稱重，計算漂浮率。結果微球體外12 h漂浮率為37.6%。 2.6.3 微球體外釋藥試驗
按《中國藥典》2000版溶出度測定小杯法［7］進行阿司匹林胃漂浮微球釋放度測定，以0.1 mol/L鹽酸溶液（37±1 ℃，250 mL）為釋放介質，稱取微球適量（相當於阿司匹林40 mg）撒佈於溶出杯內，以100 r/min攪拌,分別在1、2、4、6、8、10、12 h取樣5 mL（同時向溶出杯中補加同溫度0.1 mol/L鹽酸5 mL）,微孔濾膜濾過，精密吸取濾液2 mL，加0.1 mol/L NaOH溶液稀釋至10 mL，在296 nm處測吸收度，計算累積釋放百分率，結果見圖2。
3 討 論
3.1 阿司匹林胃漂浮微球形成機理及影響因素
試驗採用乳化―溶劑擴散技術製備阿司匹林中空微球，將藥物與載體材料（EC）溶於乙醇-二氯甲烷形成有機相，攪拌下加至水相中，乳化分散形成O/W乳滴；由於乙醇迅速擴散進入水相，導致EC溶解度降低而與藥物共同析出形成微球，形成的固化膜殼包裹二氯甲烷形成氣腔。攪拌過程中二氯甲烷不斷揮發，微球內部壓力降低，水分進入充滿空腔。微球乾燥後水分蒸發，最終形成中空微球，而能在液麵漂浮［4］。PVA作為乳化劑，吸附於乳滴表面形成乳化膜，阻止乳滴的合併，增加體系穩定性。二氯甲烷揮發的速度將直接影響微球的形態及理化效能。揮發太慢，微球易形成表面多孔結構，難以形成固化膜殼；揮發速度過快，微球表面呈現大塊凹陷，難以形成中空結構，均影響其漂浮效能［8］。試驗表明攪拌速度、藥物與載體投料比、穩定劑等均能影響微球的成型與質量。攪拌速度慢，乳滴分散度小，微球粒徑較大，易發生碰撞、黏連；攪拌速度過快，將影響二氯甲烷揮發的速度而影響微球質量。藥物投入比例高，形成的微球載藥量增加,但微球表面粗糙，藥物多在微球表面沉澱結晶，不易形成均勻膜殼，微球易被介質滲透，漂浮性差。
3.2 藥物的性質與微球包封效能
採用乳化―溶劑擴散技術製備微球，藥物的溶解度以及在有機相和水之間的分配係數將影響微球的載藥量和包封率［8］。阿司匹林在水中溶解度為3 mg/mL,在二氯甲烷和水之間的分配係數較小，製備微球的過程中多數的藥物將逐漸擴散進入水相而使製得的微球包封率較低。選用脂溶性大的藥物製備微球將會獲得較高的載藥量和包封率。
3.2 阿司匹林的含量測定
試驗建立紫外分光光度法測定微球中阿司匹林的含量。本法通過鹼水解後測定水楊酸，求算阿司匹林的含量，方法簡便且排除原料中水楊酸的干擾。
3.3 阿司匹林微球體外釋藥行為
微球在0.1 mol/L鹽酸介質中的釋藥試驗表明，乙基纖維素作為載體材料，呈現較好的緩釋效果。可能由於藥物較多沉積於微球表面，所以初始釋放度較高。經過8 h後，藥物釋放度增加緩慢。這可能由於阿司匹林為一弱酸***物，在0.1 mol/L的鹽酸介質中離子化程度低，溶解度小而導致釋藥不完全。
4 結 語
以乙基纖維素為載體材料，採用乳化―溶劑擴散法制得阿司匹林胃漂浮型微球，製備工藝較簡單，重現性好。微球形態圓整，大小較均勻，在0.1 mol/L的鹽酸介質呈現較好的漂浮效能與緩釋特性。
參考文獻:
［1］田路一.阿司匹林的現代藥理與臨床 ［J］. 天津藥學 ，2001,13***增刊）：13.
［2］KAMEL AHEl,SOKAR M S,GAMAL SSAl,et al. Preparation and evaluation of Ketoprofer floating oral delivery systems［J］. International Journal of Pharmaceutics，2001，220：13.
［3］JOSEPH N J,LAKSHMI S,JAYAKRISHNAN A. A floatingtype oral dosage form for piroxicam based on hollow polycarbonates microspheres: in vitro and in vivo evaluation in rabbits［J］. Journal of Controlled Release，2002，79：71.
［4］KAWASHIM Y,NIWA T,TAKWUCHI H,et al. Hollow microspheres for Use as a Floating Controlled Drug Delivery System in the Stomach［J］. J Pharm Sci，1992，81：135.
［5］邵珠民,呂冬梅.紫外分光光度法測定阿司匹林搽劑的含量［J］. 中國藥師,2003，6（2）：92.
［6］KAWASHIM Y,NIWA T,TAKWUCHI H,et al,Preparation of multiple unit hollow microspheres with acrylic resin containing tranilast and their drug release characteristics ***in vitro*** and floating behavior ***in vivo*** ［J］. J Controlled Release,1991，16：279.
［7］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部［S］.北京：化學工業出版社，2000：附錄75.
［8］YASUNORI S,YOSHIAKI K,HIROFUMI T,et al. Physicochemical properties to determine the buoyancy of hollow microspheres prepared by the emulsion solvent diffusion method［J］. Eur J Pharm Biopharm,2003,55:297.
另類主食怎樣吃才健康