靶向治療藥物特羅凱

　　很多人都知道靶向治療藥物有很多種，其中一種是，那你知道嗎?下面是小編為你整理的的相關內容，希望對你有用!

　　特羅凱***鹽酸厄洛替尼片***，適應症為厄洛替尼單藥適用於既往接受過至少一個化療方案失敗後的區域性晚期或轉移的非小細胞肺癌***NSCLC***。兩項多中心、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期試驗中，結果顯示厄洛替尼聯合含鉑化療方案***卡鉑+紫杉醇;或者吉西他濱+順鉑***作為區域性晚期或轉移的NSCLC 患者一線治療，相對單用含鉑化療未增加臨床獲益，因此不推薦用於上述情況的一線治療。厄洛替尼單藥可用於經4 個週期以鉑類為基礎的一線化療後處於疾病穩定的區域性晚期或轉移的非小細胞肺癌患者的維持治療。該適應症是基於一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究***BO18192***結果[見【臨床試驗】]。目前尚未獲得比較一線化療後未進展和進展後使用厄洛替尼治療的臨床研究資料。本品用於EGFR 突變人群一線治療的臨床研究正在進行中。建議經治醫生根據本品和同類藥物研究進展以及患者自身狀況綜合考慮適宜的治療選擇。

　　的用法用量

　　本品必須在有此類藥物使用經驗的醫生指導下使用。

　　厄洛替尼單藥用於非小細胞肺癌的推薦劑量為150mg/日，至少在進食前1小時或進食後2小時服用。持續用藥直到疾病進展或出現不能耐受的毒性反應。無證據表明進展後繼續治療能使患者受益。

　　劑量調整

　　患者出現新的急性發作或進行性的肺部症狀，如呼吸困難、咳嗽和發熱，應暫停厄洛替尼治療進行診斷評估。如果確診是ILD***間質性肺病***，則應停用厄洛替尼，並給予適當的治療***參見【注意事項】警告-肺臟毒性***。

　　腹瀉通常可用洛哌丁胺控制。嚴重腹瀉洛哌丁胺無效或出現脫水的患者需要劑量減量和暫時停止治療。嚴重面板反應的患者也需要劑量減量和暫時停止治療。

　　如果必須減量，厄洛替尼應該每次減少50mg。

　　同時使用CYP3A4強抑制劑如阿扎那韋、克拉黴素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利黴素、醋竹桃黴素***TAO***和伏立康唑等藥物時應考慮劑量減量，否則可出現嚴重的不良事件。

　　治療前使用CYP3A4誘導劑利福平可減少厄洛替尼 AUC的2/3。應考慮使用無CYP3A4誘導活性的其他可替代治療。如果沒有可替代的治療，應考慮高於150mg的厄洛替尼的劑量。如果厄洛替尼的劑量上調了，則停止利福平或其他誘導劑時劑量應減少。其他CYP3A4誘導劑包括但不限於利福布汀、利福噴丁、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和聖約翰草，如果可能也應避免使用這些藥物***參見【注意事項】和【藥物相互作用】***。

　　厄洛替尼的清除在肝臟代謝和膽道分泌。因此厄洛替尼應慎用於肝臟功能障礙的患者。如果出現嚴重的不良反應應考慮厄洛替尼減量或暫停***參見【藥代動力學】特殊人群-肝功能異常患者，【注意事項】肝功能異常患者和【不良反應】***。

　　尚未進行腎損傷患者***血清肌酐濃度]1.5 x ULN***的療效和安全性研究。基於藥代動力學資料，輕度或中度腎損傷患者不需要劑量調整***參見【藥代動力學】***。不推薦嚴重腎損傷患者使用厄洛替尼。

　　已證實吸菸會導致厄洛替尼暴露量降低50-60%。吸菸NSCLC 患者的厄洛替尼最大耐受劑量為300mg。給予繼續吸菸患者高於推薦起始劑量厄洛替尼的療效和長期安全性***]14天***尚未確證***參見【藥物相互作用】和【藥代動力學】特殊人群***。若厄洛替尼用量已提高，患者停止吸菸後應立即減少至批准的起始劑量***參見【藥代動力學】***。

　　的藥代動力學

　　尚缺乏在中國人中進行藥代動力學研究的資料。以下資料來自國外臨床研究。

　　吸收和分佈

　　厄洛替尼口服150mg 劑量時厄洛替尼的生物利用度大約為60%，用藥後4 小時達到血漿峰濃度。食物可顯著提高生物利用度，達到幾乎100%。吸收後大約93%厄洛替尼與白蛋白和α1 酸性糖蛋白***AAG***結合。厄洛替尼的表觀分佈容積為232 升。一項研究考察了厄洛替尼在人體腫瘤組織中的分佈情況，4 名患者***3 例NSCLC, 1 例喉癌***接受厄洛替尼150 mg 每天一次口服，在治療第9 天手術切除腫瘤樣本顯示腫瘤組織中厄洛替尼濃度平均為 1,185 ng/g 組織。相當於穩態峰濃度的63%***5-161 %***的總體平均值。腫瘤組織中主要活性代謝物平均濃度為160 ng/g 組織，相當於穩態血漿峰濃度的113%***88-130%***的總體平均值。血漿蛋白結合近95%。厄洛替尼與血清肌酐和alpha-1 酸性糖蛋白***AAG***結合。

　　代謝和清除

　　體外細胞色素酶P450 分析表明厄洛替尼主要通過CYP3A4 代謝，少量通過CYP1A2 和肝外同工酶CYP1A1 代謝。肝外代謝包括小腸內CYP3A4 代謝、肺內CYP1A1 代謝以及腫瘤組織內1B1 代謝，可能對厄洛替尼的代謝清除有一定作用。

　　已經證實的3 種代謝途徑有：1***單側鏈或雙側鏈的O-脫甲基化，再進一步氧化成羧酸;2***乙炔基的氧化，再進一步水解成芳香羧酸;3***苯乙炔基的芳香環羥化。厄洛替尼兩個側鏈中的任一個經O-脫甲基後產生了主要代謝產物OSI-420 和OSI-413，在非臨床體外測定與體內腫瘤模型中，顯示這兩個代謝產物的效價與厄洛替尼相當， 其在血漿中的水平[10 %的厄洛替尼，但藥代動力學特徵與厄洛替尼相似。

　　口服100mg 劑量後，可以回收到91%的藥物，其中在糞便中為83%***原形藥佔給予劑量1%***，尿液中為8%***原形藥佔給予劑量0.3%***。

　　591 例服用單劑厄洛替尼的人群藥代動力學分析表明中位半衰期為36.2 小時。因此達到穩態血漿濃度需要7-8 天。清除率與年齡之間無明顯相關性。吸菸者厄洛替尼的清除率增高24%。

　　在 291 例NSCLC 患者中進行了一項補充的群體藥代動力學研究，厄洛替尼單藥用於維持治療。分析結果表明，在此患者人群中影響厄洛替尼清除率的協變數與先前的單藥藥代動力學分析結果相似，未發現新的協變數效應。

　　另外一項204例接受厄洛替尼+吉西他濱聯合用藥的胰腺癌患者的藥代動力學分析結果表明，胰腺癌試驗中影響厄洛替尼清除率的因素與先前單藥的藥代動力學分析類似。沒有觀察到新的影響因素。與吉西他濱聯合用藥對厄洛替尼的血漿清除率無影響。

　　特殊人群

　　群體藥代動力學分析顯示，預測的表觀清除率與患者年齡、體重、性別和種族之間不存在臨床意義的關係。與厄洛替尼藥代動力學相關的患者因素有血清總膽紅素、AAG和當前吸菸狀況，血清總膽紅素濃度和AAG濃度的增加與厄洛替尼清除率的下降有關，這些差異的臨床顯著性尚不清楚。

　　尚未對兒童和老年患者進行專門研究。

　　肝功能異常患者

　　厄洛替尼主要在肝臟清除。中度肝功能損傷患者***Child-Pugh 分級7-9***與肝功能正常患者的厄洛替尼暴露量類似，包括原發性肝癌和肝轉移患者。在中度肝功能不全***Child-Pugh分級 7-9***的實體瘤患者中，厄洛替尼AUC 0-t 和Cmax 的幾何平均數分別為27000 ng.h/mL和805 ng/mL，與之相比，在重度肝功能不全的患者***包括原發性肝癌或肝轉移患者***中，這兩個值分別為29300 ng.h/mL 和1090ng/mL。雖然在中度肝功能損害患者中Cmax 較低，且差異具有統計學意義，但不認為該差異具有臨床顯著意義。目前尚無有關重度肝功能損傷對厄洛替尼藥代動力學的影響的資料。在群體藥代動力學分析中發現，總膽紅素血清濃度的增加與厄洛替尼清除率的速率變慢有關。

　　腎功能異常患者

　　單劑給藥後尿中分泌少於9%。在腎功能異常的患者中未進行臨床試驗。

　　吸菸患者

　　吸菸患者不吸菸和正在吸菸的健康志願者的藥代動力學研究顯示吸菸會導致厄洛替尼清除增加、暴露減少。一項在不吸菸和當前吸菸健康志願者中進行的每日口服厄洛替尼150mg 藥代動力學研究證實了這一點。非吸菸者Cmax 幾何平均數為1056 ng/mL，吸菸者為689 ng/mL，吸菸者與非吸菸者的平均比值為65.2 %***95 % CI: 44.3-95.9, p=0.031***。非吸菸者AUC0-inf 幾何平均數為18726 ng.h/mL，吸菸者為6718 ng•h/mL，吸菸者與非吸菸者的平均比值為35.9%***95 % CI: 23.7-54.3, p [0.0001***。非吸菸者C24h 幾何平均數為288 ng/mL，吸菸者為34.8ng/mL，吸菸者與非吸菸者的平均比值為12.1 %***95 % CI: 4.82-30.2, p=0.0001******吸菸組和從不吸菸/既往吸菸組各16 位受試者***。正在吸菸者暴露量的減少可能是由於對肺CYP1A1 和肝臟CYP1A2 的誘導作用。

　　關鍵III 期NSCLC 臨床試驗***BR.21***中，正在吸菸者的厄洛替尼穩態血漿谷濃度為0.65 μg/mL***n=16***，約為既往吸菸者或從不吸菸者的1/2***1.28 μg/mL，n=108***，厄洛替尼表觀血漿清除率增加24%。

　　正在吸菸的NSCLC 患者的I 期劑量爬坡研究中，穩態藥代動力學分析顯示厄洛替尼從150mg 增加到最大耐受劑量300mg 過程中，厄洛替尼暴露量隨劑量成比例增加。300mg 劑量水平下，正在吸菸患者的穩態血漿谷濃度為1.22 μg/mL***n=17******見【用法用量】和【藥物相互作用】***。

　　相互作用

　　厄洛替尼主要通過CYP3A4 代謝，因此推測CYP3A4 的抑制劑會使其暴露增加。與CYP3A4 的強抑制劑酮康唑聯合使用時厄洛替尼的AUC 提高了2/3***見【藥物相互作用】、【用法用量】中的劑量調整部分***。

　　治療前使用或者同時使用CYP3A4 誘導劑利福平可以使厄洛替尼的清除提高3 倍，同時使厄洛替尼的 AUC 下降2/3***見【藥物相互作用】和【用法用量】中的劑量調整部分***

　　在一項Ib 期臨床試驗中，吉西他濱和厄洛替尼的藥代動力學沒有發生顯著的相互影響。

　　群體藥代動力學分析顯示，阿片類藥物可使厄洛替尼暴露量約增加11 %。