注射用依那西普說明書

　　注射用依那西普用於類風溼關節炎***RA***：中度至重度活動性類風溼關節炎的成年患者對包括甲氨蝶呤***如果不禁忌使用***在內的DMARD***改善病情的抗風溼藥***無效時，可用依那西普與甲氨蝶呤聯用治療。下面是小編整理的，歡迎閱讀。

　　注射用依那西普商品介紹

　　通用名：注射用依那西普

　　生產廠家: 德國Boehringer Ingelheim Pharma

　　批准文號：國藥準字H20080557

　　藥品規格：25mg/瓶×2瓶/盒

　　藥品價格：￥0元

　　【藥品名稱】

　　通用名稱：注射用依那西普

　　商品名稱：恩利

　　英文名稱：Enbrel ***Etanercept for Injection***

　　【成份】主要成份：依那西普

　　輔料：甘露醇、蔗糖和氨丁三醇***Tris***。

　　【性狀】白色凍乾粉。溶劑為澄清、無色液體。

　　【適應症】

　　類風溼關節炎***RA***：中度至重度活動性類風溼關節炎的成年患者對包括甲氨蝶呤***如果不禁忌使用***在內的DMARD***改善病情的抗風溼藥***無效時，可用依那西普與甲氨蝶呤聯用治療。

　　已證實依那西普單獨使用或與甲氨蝶呤聯用時，可降低X線檢測相的關節損害進展率，並改善關節功能。

　　強直性脊柱炎***AS***：重度活動性強直性脊柱炎的成年患者對常規治療無效時可使用依那西普治療。

　　【用法用量】

　　恩利需在有診斷和治療類風溼關節炎和強直性脊柱炎經驗的專科醫生的指導下使用。

　　尚未進行藥物相容性研究，禁止將依那西普與其他藥物混合使用。

　　成人***18-64歲***：

　　類風溼關節炎：

　　推薦劑量為25mg每週二次***間隔72-96小時***或50mg每週一次，已證實50mg每週一次的給藥方案是安全有效的***參見藥理毒理部分***。

　　強直性脊柱炎：

　　推薦劑量為25mg每週二次***間隔72-96小時***或50mg每週一次。

　　老年患者***>65歲***：無需進行劑量調整。用法用量與18-64歲的成人相同。

　　肝腎功能損害的患者：無需進行劑量調整。

　　注射部位：

　　恩利的注射部位為大腿、腹部和上臂，注射方式為皮下注射。每次在不同部位注射，與前次注射部位至少相距3cm。禁止注射於面板柔嫩、瘀傷、發紅或發硬部位。注射部位的選擇和注射方法的詳細資訊請參見“注射用依那西普***恩利***的使用說明”。

　　處置：

　　依那西普凍乾粉在使用前必須置於20C-80C冰箱內貯存，不可冷凍。恩利溶解後應立即使用。如果不立即使用，應將西林瓶中溶解後的依那西普注射液貯存於2℃-8℃冰箱內，溶劑的預填充注射器橡皮塞中含有橡膠***乾燥天然橡膠***。在接觸或使用依那西普之前，患者或護理人員應聯絡醫生詢問如何處置已知或可能對橡膠產生的過敏反應***變態反應***。

　　【不良反應】

　　注射部位反應是恩利治療患者的常見不良反應。

　　臨床試驗中報道的嚴重不良事件：

　　在類風溼關節炎和強直性脊柱炎患者中對恩利進行的安慰劑對照、活性對照和開放試驗中報告的嚴重不良事件包括惡性腫瘤、哮喘、感染、心力衰竭、心肌梗塞、心肌缺血、胸痛、暈厥、腦缺血、高血壓、低血壓、膽囊炎，胰腺炎、胃腸出血、滑囊炎、意識模糊、抑鬱、呼吸困難、癒合異常、腎功能不全、腎結石、深靜脈血栓、肺栓塞、膜型腎小球腎病、多發性肌炎、血栓性靜脈炎、肝損傷、白細胞減少、區域性麻痺、感覺異常、眩暈、變應性肺泡炎、血管性水腫、鞏膜炎、骨折、淋巴結病、潰瘍性結腸炎、腸梗阻、嗜酸性細胞增多、血尿和肉瘤樣病。

　　上市後也報告了各種腫瘤，包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤***參見“特別警告”***。

　　上市後曾觀察到與依那西普治療有關的注射部位的出血和瘀血。

　　嚴重感染：常見的非嚴重感染是上呼吸道感染。依那西普治療達48個月的類風溼關節炎患者中出現嚴重感染的比例為6.3%，包括膿腫***各種部位***、菌血症、支氣管炎、滑囊炎、蜂窩組織炎、膽囊炎、腹瀉、憩室炎、心內膜炎***疑似***、胃腸炎、乙型肝炎、帶狀皰疹、小腿潰瘍、口腔感染、骨髓炎、耳炎、腹膜炎、肺炎、腎盂腎炎、膿毒血癥、膿毒性關節炎、鼻竇炎、面板感染、面板潰瘍、尿道感染、血管炎以及傷口感染等。

　　在斑塊型銀屑病患者中進行的24周安慰劑對照試驗中，依那西普治療組與安慰劑治療組的感染髮生率相似。依那西普治療組患者出現的嚴重感染包括：蜂窩組織炎、胃腸炎、肺炎、膽囊炎、骨髓炎、胃炎、闌尾炎、鏈球菌導致的筋膜炎、肌炎、膿毒血癥性休克、憩室炎、以及膿腫。在雙盲開放標籤的銀屑病關節炎試驗中，1例患者報告嚴重感染***肺炎***。

　　曾有機會致病菌感染的報告，包括侵襲性真菌感染、原蟲感染、細菌感染***包括利斯塔氏菌屬和軍團病桿菌屬***以及非典型分枝桿菌感染。常報告的侵襲性真菌感染為肺囊蟲屬和麴黴菌屬。侵襲性真菌感染導致了一半以上機會致病菌感染患者的死亡。主要的致命性結果出現在肺孢子蟲性肺炎、未確定的系統性真菌感染以及麴黴菌病的患者中***參見“注意事項”***。

　　全血細胞減少和再生障礙性貧血：上市後曾報告全血細胞減少症和再生障礙性貧血的病例，有些造成了死亡***參見“注意事項”***。

　　間質性肺病：上市後曾報告間質性肺病的病例***包括肺炎和肺纖維化***，有些造成了死亡。

　　依那西普和阿那白滯素聯合治療：

　　在對同時接受依那西普和阿那白滯素治療的患者進行研究時發現與單獨使用依那西普相比，同時使用依那西普和阿那白滯素治療時嚴重感染的發生率更高，並且有2%***3/139***的患者出現中性粒細胞減少***絕對中性粒細胞計數<1000/mm3***。其中一名患者併發蜂窩組織炎，經住院治療後康復。

　　【禁忌】

　　對恩利中活性成份或其他任何成份過敏者。

　　膿毒血癥患者或存在膿毒血癥風險的患者。

　　對包括慢性或區域性感染在內的嚴重活動性感染的患者不能使用恩利治療。

　　【警告】

　　嚴重感染使用恩利進行治療的患者發生嚴重感染的風險增高，可能導致住院或死亡***見警告和不良反應***。而絕大多數出現上述情況的患者同時合用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質激素。

　　一旦患者發生嚴重感染或膿毒血癥應停用恩利。

　　已報告的感染包括：

　　■活動性結核感染，包括再活化的潛伏性結核感染。結核感染患者反覆出現播散性或肺外病變。患者使用恩利前和用藥過程中，應檢測潛伏性的結核感染。使用恩利治療前必須治療潛伏性的結核感染。

　　■侵襲性真菌感染，包括組織胞漿菌病，球孢子菌病，念珠菌病，麴黴病，芽生菌病，和肺孢子蟲病。患者有組織胞漿菌病或其他侵襲性真菌感染者，可能呈現播散性而非侷限性病變。一些活動性感染患者的組織胞漿菌病的抗原和抗體檢測可能為陰性。患者的侵襲性真菌感染有發展為嚴重全身性疾病風險時，應考慮給予經驗性抗真菌治療。

　　■因機會致病菌導致的細菌性，病毒性和其他感染。

　　慢性或反覆感染的患者使用恩利治療之前，應當仔細評估其承擔的風險和受益。使用恩利治療時和治療後，應嚴密監測患者感染症狀和體徵的變化，包括那些治療前的潛伏性結核感染檢測結果呈陰性而可能發生結核感染的患者。

　　惡性腫瘤：

　　有報告使用TNF-拮抗劑，包括恩利，治療的兒童和青少年患者發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，有些是致命的。

　　【注意事項】

　　特別警告：

　　曾有使用依那西普發生嚴重感染***包括膿毒血癥和結核病***的報告，一些是致命感染。這些感染是由於細菌、分枝桿菌、真菌和病毒引起的。也曾有機會致病菌感染的報告。需要對在依那西普治療過程中出現新發感染的患者進行嚴密監測。

　　如果患者出現嚴重感染必須停止使用依那西普。複發性或慢性感染的患者或存在可能導致患者易受感染的潛在條件，當考慮使用依那西普治療時，應謹慎使用。

　　依那西普和阿那白滯素***Anakinra***聯合治療與嚴重感染和中性粒細胞減少症的風險增加有關。由於並未證實該聯合治療可以增加臨床療效，因此不推薦依那西普和阿那白滯素聯合使用。

　　一項在180例標準治療***包括環磷醯胺和大劑量激素***上加用依那西普的Wegener's肉芽腫患者的安慰劑對照研究中，與單用標準治療相比，加用依那西普組患者的臨床症狀未改善更佳。依那西普治療組患者與安慰劑組相比，發生各型非上皮惡性實體瘤更多。不推薦Wegener's肉芽腫患者使用依那西普治療。

　　在一項48例使用依那西普或安慰劑治療的中度到重度酒精性肝炎住院患者中進行的試驗表明，依那西普治療無效，且治療6個月後，依那西普治療組患者的死亡率明顯較高。不推薦酒精性肝炎患者使用依那西普治療。患有中度到重度酒精性肝炎的患者使用依那西普治療時，醫生應謹慎使用。

　　一般注意事項

　　感染：

　　曾有使用依那西普發生嚴重感染、膿毒血癥、結核病和機會致病菌感染***包括侵襲性真菌感染***的報告***參見“不良反應”***。這些感染是由細菌、分枝桿菌、真菌和病毒引起的。在某些情況下，由於真菌和其他機會致病菌不能被識別導致治療延誤，有時導致死亡。在很多報告中，患者也同時使用包括免疫抑制劑在內的藥物治療。在評估患者感染情況時，相關機會致病菌對患者的風險也應考慮***如地方性真菌病***。

　　需要對在依那西普治療過程中出現新發感染的患者進行嚴密監測。如果患者出現嚴重感染必須停止使用依那西普。複發性或慢性感染的患者或存在可能導致患者易受感染的潛在條件***如晚期糖尿病或糖尿病控制不良***，當考慮使用依那西普治療時，應謹慎使用。

　　結核病***TB***：

　　已有報告使用TNF拮抗劑***包括依那西普***的患者出現結核病，包括彌散性結核和肺外表現。結核病的出現可能是由於潛伏性結核感染的再活化或新的感染。

　　在開始使用依那西普治療前，必須對結核病風險高的患者進行活動性或潛伏性結核感染的評估。所有患者需進行恰當的篩選試驗，例如結合菌素面板試驗及胸部X線檢查***可以參考當地推薦的方法***。處方醫生應注意結合菌素面板試驗出現假陰性的結果，特別是那些患有嚴重疾病或免疫缺陷的患者。

　　如果患者確診為活動性結核感染，則禁止使用依那西普治療。在依那西普開始治療前，必須預防潛伏性結核感染。如果患者確診為潛伏性結核病，則在開始使用依那西普前必須按照當地推薦的方法進行抗結核治療。在這種情況下，應慎重考慮使用依那西普治療的受益/風險平衡。類風溼關節炎患者結核感染的機率會更高。

　　應告知患者在使用依那西普治療期間或治療以後，患者若出現結核病***例如，持續性咳嗽、體重減輕和低熱***的體徵/症狀均應尋求醫學指導。

　　乙型肝炎病毒啟用：

　　曾有慢性乙型肝炎病毒的攜帶者接受包括依那西普在內的TNF抑制劑治療時出現乙肝病毒***HBV***啟用的報告。有HBV感染風險的患者在開始抗-TNF治療前，必須對先前HBV感染情況進行評價。

　　尚不明確依那西普和HBV啟用的因果關係，已確診為HBV攜帶者的患者使用依那西普時，應謹慎使用。如果HBV攜帶者使用依那西普治療，應監測HBV感染啟用的體徵和症狀，必要時應採取恰當的治療。

　　丙型肝炎惡化：

　　曾有使用依那西普治療的患者出現丙型肝炎惡化的報告，但是尚不明確依那西普和丙型肝炎惡化的因果關係。

　　糖尿病患者的低血糖症：

　　曾有患者使用糖尿病治療藥物後使用依那西普治療出現低血糖症的報告，其中一些患者不得不減少使用抗糖尿病的藥物。

　　依那西普和阿那白滯素聯合治療：

　　與單獨使用依那西普相比，依那西普和阿那白滯素聯合治療與嚴重感染和中性粒細胞減少風險增高相關。並未證實這種聯合療法可以增加臨床效果。因此不推薦依那西普和阿那白滯素聯合使用***參見“藥物相互作用”和“不良反應”***。

　　依那西普和阿巴他塞聯合治療：：

　　在臨床研究中，依那西普和阿巴他塞聯合治療導致嚴重不良事件的發生率增加，並未證實這種聯合療法可以增加臨床效果，因此不推薦使用。

　　變態反應：

　　常有報道與依那西普使用相關的變態反應。變態反應包括血管性水腫和蕁麻疹，嚴重的此類反應曾有發生。如果出現任何重度的變態或過敏反應，必須立即停止使用依那西普並進行適當的治療。

　　免疫抑制：

　　由於腫瘤壞死因子***TNF***可以介導炎症反應並調節細胞免疫反應，所以TNF抑制劑***包括依那西普***會影響患者對感染和惡性腫瘤的抵抗力。在一項對49名接受依那西普治療的類風溼關節炎患者的研究中，無證據顯示其可能抑制遲發性超敏反應，免疫球蛋白水平降低或效應細胞群計數改變。

　　當患者明顯暴露於水痘.帶狀皰疹病毒時應暫停使用依那西普，並應考慮使用水痘.帶狀皰疹免疫球蛋白預防治療。

　　在免疫抑制或者慢性感染患者中依那西普的安全性和有效性尚不明確。

　　惡性腫瘤和淋巴組織增殖性疾病：

　　上市後曾有侵犯不同部位的惡性腫瘤的報告***包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤******參見“不良反應”***。

　　在TNF抑制劑的臨床試驗中，與對照組相比TNF抑制劑治療患者出現淋巴瘤的病例較多，但較為罕見，且安慰劑治療患者的隨訪期比TNF抑制劑治療患者的隨訪期短。此外，長期處於高活性炎症疾病狀態的類風溼關節炎患者的淋巴瘤風險增加，從而使風險評估更為複雜。就目前所知情況，不能排除TNF抑制劑治療患者出現淋巴瘤或其他惡性腫瘤的風險。

　　曾報告採用TNF拮抗劑***包括依那西普***治療的患者產生非惡性黑色素瘤面板癌***NMSC***。在依那西普的臨床試驗中綜合對照部分的結果發現，與對照組相比依那西普治療組患者產生NMSC的病例較多，尤其在銀屑病患者。推薦所有患NMSC風險增高的患者進行週期性的面板檢查。

　　在使用TNF-拮抗劑***包括依那西普***治療的兒童和青少年患者中有致命惡性腫瘤***特別是何傑金氏和非何傑金氏淋巴瘤***的報告。多數患者接受了免疫抑制劑的聯合治療。

　　疫苗接種：依那西普治療過程中嚴禁使用活疫苗。

　　自身抗體形成：依那西普治療可能會產生自身抗體***參見“不良反應”***。

　　血液學反應：

　　接受依那西普治療的患者罕見報告出現全血細胞減少，非常罕見報告出現再生障礙性貧血，一些導致死亡。有血惡液質病史的患者使用依那西普治療時，應謹慎使用。使用依那西普過程中，所有出現血惡液質或感染徵兆***比如持續發熱、咽喉痛、淤血、出血、蒼白***的患者，應立即尋求醫療指導。以上患者應當立即進行包括全血細胞計數在內的檢查;如果確診血惡液質，必須停止使用依那西普。

　　中樞神經系統***CNS***疾病：

　　罕見報告依那西普治療的患者出現中樞神經系統脫髓鞘病變***參見“不良反應”***雖然還沒有依那西普用於多發性硬化症患者的臨床試驗，但其他TNF抑制劑對多發性硬化症患者的臨床試驗顯示疾病活動性有所增加。當對曾經或正患有中樞神經系統脫髓鞘疾病的患者或者被認為可能增加出現脫髓鞘疾病風險的患者開立處方時，應建議進行包括神經系統評估在內的詳細風險/受益評估。

　　聯合治療：

　　在類風溼關節炎患者中進行為期2年的對照臨床試驗表明，依那西普與甲氨蝶呤聯合使用不會導致非預期的安全性事件，且依那西普與甲氨蝶呤聯合使用的安全性特點與依那西普或甲氨蝶呤單獨使用時報告的安全性特點相似。目前正在進行長期聯合用藥安全性特點的評估。依那西普與其他改善病情的抗風溼藥物***DMARD***共同使用時，恩利的長期安全性還未確定。

　　尚未進行依那西普與銀屑病的其他系統療法或光療法共同使用的研究。

　　腎和肝功能不全：

　　根據藥代動力學資料***參見“藥代動力學”***，肝或腎功能不全患者無需進行劑量調整;針對這些患者的臨床經驗有限。

　　充血性心力衰竭：

　　心力衰竭***CHF***患者使用依那西普時，醫師應特別謹慎。上市後曾有使用依那西普的患者在有或無明顯促發因素的情況下出現充血性心力衰竭加重的報告。兩項用於評價依那西普治療心力衰竭患者的大規模臨床試驗因缺乏療效而終止。儘管不是終結論，但其中一項試驗的資料顯示使用依那西普治療的患者可能存在加重充血性心力衰竭的傾向。

　　Wegener's氏肉芽腫：

　　在一項平均持續時間為25個月安慰劑對照試驗中，89名成年患者接受依那西普和標準療法***包括環磷醯胺、甲氨蝶呤和糖皮質激素***，結果並未顯示依那西普對Wegener's氏肉芽腫的治療有效。依那西普治療組出現各種型別非面板惡性腫瘤的發生率顯著高於對照組。不推薦使用依那西普治療Wegener's氏肉芽腫。

　　【孕婦及哺乳期婦女用藥】

　　沒有開展妊娠婦女使用依那西普的研究，因此尚未建立妊娠婦女使用依那西普的安全性。不推薦妊娠婦女使用依那西普，建議育齡婦女在依那西普治療期間不要懷孕。僅在當明確需要時，妊娠婦女才可使用依那西普治療。

　　哺乳期的使用：

　　尚未建立哺乳期婦女使用依那西普的安全性，尚不明確依那西普是否通過人的乳汁分泌。皮下注射給予哺乳期大鼠後，依那西普可以通過乳汁排洩，且可以在胎仔血清中檢測到依那西普。由於許多藥物和免疫球蛋白可由人乳汁分泌，因此哺乳期婦女需考慮是否停止哺乳或停用依那西普。

　　【兒童用藥】不適用

　　【老年用藥】無需根據患者年齡進行劑量調整。

　　【藥物相互作用】

　　依那西普和阿那白滯素聯合治療：

　　與單獨使用依那西普或者阿那白滯素治療的患者相比，兩種藥物同時治療時患者嚴重感染的發生率更高***歷史資料***。

　　另外，在一項雙盲安慰劑對照的試驗中，與單獨使用依那西普的患者相比，接受基礎甲氨蝶呤治療的患者同時使用依那西普和阿那白滯素後，嚴重感染***7%***和中性粒細胞減少的發病率增高***參見“注意事項”和“不良反應”***。尚未證實依那西普和阿那白滯素聯合用藥可以增加臨床效果，因此不推薦使用。

　　依那西普和阿巴他塞聯合治療：

　　在臨床研究中，依那西普和阿巴他塞聯合治療導致嚴重不良事件的發生率增加，並未證實這種聯合療法可以增加臨床效果，因此不推薦使用***參見“注意事項”***。

　　依那西普和柳氮磺胺吡啶聯合治療：

　　在臨床試驗中，接受確定劑量柳氮磺胺吡啶治療的成年患者合併使用依那西普後，與單用依那西普和單用磺胺類藥物相比，合併用藥患者的平均白細胞計數顯著下降。尚未明確這一發現的臨床意義。

　　無藥物相互作用：

　　臨床試驗發現，依那西普與糖皮質激素、水楊酸鹽類藥物***除柳氮磺胺吡啶外***、非甾體抗炎藥***NSAIDs***、鎮痛藥或甲氨蝶呤合併使用時未見藥物相互作用。***疫苗使用參見“注意事項”***

　　未發現與地高辛或華法林合併用藥時出現有臨床意義的藥代動力學藥物.藥物相互作用。

　　【藥物過量】

　　在類風溼關節炎患者中進行的臨床試驗未觀察到依那西普的劑量限制性毒性。尚未建立依那西普的大耐受劑量。以16mg/m2***-25mg***每週兩次皮下注射給藥後觀測到類風溼關節炎患者的大靜脈負荷劑量為32mg/m2。

　　一位類風溼關節炎患者錯誤的連續3周每週2次自行皮下注射62mg依那西普後未出現不良反應。目前尚未發現依那西普的解毒劑。

　　【藥理作用】

　　類風溼關節炎和強直性脊柱炎的關節病理多數是由前炎性分子介導的，這些分子與一個由腫瘤壞死因子***TNF***控制的網路相聯絡。TNF是類風溼性關節炎炎性反應中一起主導作用的細胞因子。在強直性脊柱炎患者的血清和滑膜組織也可以發現TNF水平升高。

　　依那西普是細胞表面TNF受體的競爭性抑制劑，可以抑制TNF的生物活性，從而阻斷了TNF介導的細胞反應。依那西普可能還參與調節由TNF誘導或調節的其它下游分子***如：細胞因子、黏附分子或蛋白酶***控制的生物反應。

　　TNF是前炎性細胞因子，結合於兩個不同的細胞表面受體：55千道爾頓***p55***和75千道爾頓***p75***的腫瘤壞死因子受體***TNFR***。兩種TNFR自然狀態下都以膜結合的和可溶的形式存在。可溶性TNFR被認為可以調節TNF的生物活性。

　　TNF主要以同型三聚體的形式存在，它們的生物活性依賴於與細胞表面TNFR的交聯。與受體單體相比，可溶性受體二聚體***如：依那西普***對TNF具有更高的親和力，被認為是對TNF結合於其細胞受體的更有效的競爭性抑制劑。除此之外，利用一個免疫球蛋白的Fc區域作為融合元件以使構建的二聚體受體得到更長的血清半衰期

　　【毒理研究】

　　在依那西普的毒理學研究中沒有明顯的劑量限制性毒性或靶器官毒性。一系列離體和在體研究認為依那西普沒有遺傳毒性。由於在齧齒類動物出現了中和抗體，所以未進行依那西普的致癌性研究和對生育力及圍產期毒性的標準評估。

　　小鼠和大鼠單次皮下注射2000mg/kg或單次靜脈注射劑量1000mg/kg後，依那西普未產生致死性或顯著的毒性體徵。獼猴持續4周或者26周每週兩次，每次15mg/kg***該劑量下AUC比人體推薦劑量25mg時測得的AUC高27倍以上***後，未發現劑量限制性毒性或靶器官毒性。

　　【藥代動力學】

　　依那西普的血清濃度以ELISA方法測定，該方法可以檢測出與ELISA反應的降解產物及其原型成分。

　　依那西普從皮下注射的部位緩慢吸收，在單次劑量後約48小時達峰值濃度。絕對生物利用度為76%。在每週兩次劑量情況下，預期穩態濃度約為單次劑量後觀察值的兩倍。單次皮下注射25mg依那西普後，健康志願者中測得的平均血清峰值濃度為1.65±0.66μg/ml，曲線下面積為235±96.6μ

　　依那西普的濃度時間曲線為雙指數曲線。依那西普的分佈體積中間值為7.6L，而穩態分佈體積為10.4L。

　　依那西普從體內清除緩慢。半衰期長，約70小時。類風溼關節炎患者的清除率約為0.066L/hr，比健康志願者中的觀察值0.11L/hr略低。此外，依那西普的藥代動力學在類風溼關節炎、強直性脊柱炎患者中類似。

　　50mg依那西普每週一次***n=21***和25mg依那西普每週二次***n=16***治療的類風溼關節炎患者中的穩態平均血清濃度情況為：Cmax分別為2.4mg/l和2.6mg/l;Cmin分別為1.2mg/l和1.4mg/l;部分AUC分別為297mgh/l和316mgh/l。在健康志願者的開放、單劑、2種治療、交叉試驗中，依那西普單劑50mg/ml注射與二支25mg/ml同時注射是生物等效的。

　　在一項強直性脊柱炎患者的群體藥代動力學分析中，50mg依那西普每週一次***N=154***和25mg每週二次***N=148***，依那西普穩態AUC分別為466μ

　　雖然在給與患者與志願者注射放射標記的依那西普後，可以在尿液中測得放射性的排出，但是未觀察到急性腎臟或肝臟功能衰竭的患者出現血清依那西普濃度升高。腎臟或肝臟功能不全無需進行劑量調整。男性和女性之間無明顯藥代動力學差異。

　　甲氨蝶呤對依那西普的藥代動力學無影響。依那西普對甲氨蝶呤在人類的藥代動力學影響尚未進行研究。

　　【貯藏】

　　恩利使用前於2℃-8℃冰箱內貯存。避免凍結。

　　恩利溶解後應立即使用。已證明在2℃-8℃的條件下可保持48小時的化學和物理穩定。然而從微生物學角度考慮，恩利應立即使用。

　　如果不能及時使用，應將西林瓶中溶解後的依那西普注射液貯存於2℃-8℃冰箱內，使用者應確保貯存時間，通常在2℃-8℃的條件下不超過6小時，除非溶解是在嚴格控制並經過驗證的無菌條件下進行的。

　　【規格】25mg/瓶×2瓶/盒

　　【有效期】36個月。

　　【批准文號】註冊證號S20120006

　　【原批准文號】註冊證號S20100019

　　【生產廠家】德國BoehringerIngelheimpharmaGmbH&Co.KG

　　注射用依那西普使用常見問題

　　問：注射用依那西普可能存在哪些不良反應?

　　答：注射部位反應是恩利治療患者的常見不良反應。

　　臨床試驗中報道的嚴重不良事件：

　　在類風溼關節炎和強直性脊柱炎患者中對恩利進行的安慰劑對照、活性對照和開放試驗中報告的嚴重不良事件包括惡性腫瘤、哮喘、感染、心力衰竭、心肌梗塞、心肌缺血、胸痛、暈厥、腦缺血、高血壓、低血壓、膽囊炎，胰腺炎、胃腸出血、滑囊炎、意識模糊、抑鬱、呼吸困難、癒合異常、腎功能不全、腎結石、深靜脈血栓、肺栓塞、膜型腎小球腎病、多發性肌炎、血栓性靜脈炎、肝損傷、白細胞減少、區域性麻痺、感覺異常、眩暈、變應性肺泡炎、血管性水腫、鞏膜炎、骨折、淋巴結病、潰瘍性結腸炎、腸梗阻、嗜酸性細胞增多、血尿和肉瘤樣病。

　　上市後也報告了各種腫瘤，包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤***參見“特別警告”***。

　　上市後曾觀察到與依那西普治療有關的注射部位的出血和瘀血。

　　嚴重感染：常見的非嚴重感染是上呼吸道感染。依那西普治療達48個月的類風溼關節炎患者中出現嚴重感染的比例為6.3%，包括膿腫***各種部位***、菌血症、支氣管炎、滑囊炎、蜂窩組織炎、膽囊炎、腹瀉、憩室炎、心內膜炎***疑似***、胃腸炎、乙型肝炎、帶狀皰疹、小腿潰瘍、口腔感染、骨髓炎、耳炎、腹膜炎、肺炎、腎盂腎炎、膿毒血癥、膿毒性關節炎、鼻竇炎、面板感染、面板潰瘍、尿道感染、血管炎以及傷口感染等。

　　在斑塊型銀屑病患者中進行的24周安慰劑對照試驗中，依那西普治療組與安慰劑治療組的感染髮生率相似。依那西普治療組患者出現的嚴重感染包括：蜂窩組織炎、胃腸炎、肺炎、膽囊炎、骨髓炎、胃炎、闌尾炎、鏈球菌導致的筋膜炎、肌炎、膿毒血癥性休克、憩室炎、以及膿腫。在雙盲開放標籤的銀屑病關節炎試驗中，1例患者報告嚴重感染***肺炎***。

　　曾有機會致病菌感染的報告，包括侵襲性真菌感染、原蟲感染、細菌感染***包括利斯塔氏菌屬和軍團病桿菌屬***以及非典型分枝桿菌感染。常報告的侵襲性真菌感染為肺囊蟲屬和麴黴菌屬。侵襲性真菌感染導致了一半以上機會致病菌感染患者的死亡。主要的致命性結果出現在肺孢子蟲性肺炎、未確定的系統性真菌感染以及麴黴菌病的患者中***參見“注意事項”***。

　　全血細胞減少和再生障礙性貧血：上市後曾報告全血細胞減少症和再生障礙性貧血的病例，有些造成了死亡***參見“注意事項”***。

　　間質性肺病：上市後曾報告間質性肺病的病例***包括肺炎和肺纖維化***，有些造成了死亡。

　　依那西普和阿那白滯素聯合治療：

　　在對同時接受依那西普和阿那白滯素治療的患者進行研究時發現與單獨使用依那西普相比，同時使用依那西普和阿那白滯素治療時嚴重感染的發生率更高，並且有2%***3/139***的患者出現中性粒細胞減少***絕對中性粒細胞計數<1000/mm3***。其中一名患者併發蜂窩組織炎，經住院治療後康復。