急性冠脈綜合徵抗栓治療的進展

急性冠狀動脈綜合徵（ACS）為冠心病急性發病的臨床表現，其發病機理主要是因斑塊破裂繼發血栓形成所致，臨床型別包括ST段抬高急性心肌梗死（AMI）以及無ST段抬高AMI和不穩定型心絞痛（UA），

後兩者常被稱為無ST段抬高ACS。ST段抬高AMI約80％～90％最終演變為Q波性AMI，無ST段抬高AMI中約80％演變為非Q波性AMI。

ST段抬高AMI

    1.溶栓治療

    在無條件進行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的醫院，溶栓治療仍是首選治療，在AMI發病3小時內行溶栓治療，其梗死相關血管的再通率高，死亡率明顯降低，其臨床療效與直接介入治療相當。因此

發病在3個小時內到達醫院，應即刻進行溶栓治療，而不應行轉運PCI治療。在AMI發病3～12小時內行溶栓治療雖然其療效不如直接PCI，但臨床仍能獲益，對於有條件行轉運PCI的城市（轉運時間小於2小

時）可行轉運PCI治療。在AMI發病12小時後進行溶栓治療則無臨床益處。成功溶栓治療後應行早期冠狀動脈造影及PCI治療，早期PCI治療可降低院內再梗死發生率和2年的死亡率。在溶栓藥物方面，目前

國際上最常用的溶栓藥物為替奈普酶（TNK-tPA），該藥半衰期長，給予衝擊量後不需要維持靜脈滴注，其再通率75％左右與重組組織型纖溶酶原啟用物（rtPA）相近。目前國內此藥尚在臨床試驗中。尿

激酶和鏈激酶的再通率在55％～70％之間。

    2.抗血小板和抗凝血酶治療

    阿司匹林為常規抗血小板藥物，劑量為300 mg/d，口服3～5天后改為75～150 mg/d維持治療，如果患者對該藥過敏或不能耐受時可用氯吡格雷替代，首劑300 mg，此後75 mg/d維持治療。2005年ACC

會議公佈了CLARITY-TIMI28和COMMIT/CCS-2的研究結果，TIMI28研究顯示在溶栓治療後在阿司匹林標準治療方案基礎上加用氯吡格雷（75 mg/d）可以降低AMI患者1周內的動脈閉塞，再發心肌梗死和死亡

的相對危險性達36％，降低1個月內臨床事件（心血管性死亡，再發心肌梗死和緊急血運重建）的相對危險性達20％。COMMIT/CCS-2研究顯示，氯吡格雷與阿司匹林聯用16天，4周的終點事件（死亡、心

梗和腦卒中）減少9％（P =0.002），住院死亡率減少了7％（P =0.03）。在以上兩項研究中，嚴重出血及顱內出血發生率在兩個試驗的兩組中都沒有顯著性差異，上述最新研究結果提示對於ST段抬高

AMI阿司匹林與氯吡格雷短期聯用15～30天是有益的，可以作為常規治療，至於長期應用是否有益，目前尚無循證醫學證據。如果此類患者已接受PCI治療，抗血小板藥物治療與擇期PCI治療相同。

    根據ASSENT-2、ASSENT-3和HEART以及ESSENCE Plus臨床試驗結果，應用低分子肝素（LMWH）治療ST段抬高AMI的臨床療效與靜脈普通肝素相當，但出血併發症少於後者，故可選擇LMWH替代普通肝素

，但亦可選用普通肝素，因普通肝素價格明顯低於LMWH。

    關於血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（GPⅡb/Ⅲa）在ST段抬高AMI的應用問題已有以下兩點共識:①與溶栓藥物合用可增加出血併發症，故不主張溶栓治療時合用此藥。②當冠脈造影發現梗死相關

血管內血栓量較大時，在直接PCI前應常規使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，並建議PCI術後繼續使用12～24小時。

無ST段抬高ACS

    1.抗血小板治療

    根據CURE和CREDO臨床試驗結果，對於無ST段抬高ACS，阿司匹林與氯吡格雷合用9～12月可明顯降低心臟事件的發生率，這種合用原則亦適用於PCI術後的患者。理論上講當使用藥物洗脫支架時血管

創面完全癒合約需1～2年。但一些研究已顯示，置入藥物洗脫支架術後的患者使用阿司匹林＋氯吡格雷9個月後，支架內血栓發生率僅為0.4％～1.3％，與金屬裸支架的對照組相近，因此合用9個月是可

取的。根據SIRIUS和TAXUS臨床試驗研究的結果，如果患者冠脈病變為單支原發病變（single De Novo），置入Cypher藥物洗脫支架後上述抗血小板的聯合治療維持3個月即可，置入TAXUS藥物洗脫支架至少維持6個月。應用金屬裸支架術後阿司匹林與氯吡格雷合用至少1個月。

  對於非ST段抬高ACS患者指南推薦阿司匹林＋氯吡格雷聯用9～12個月為宜，但當患者存在對以上一種藥物過敏或不能耐受時，如何聯用目前尚無推薦意見。如果在置入藥物洗脫支架後出現上述情況

，則為比較棘手的問題。近年來一些有限的研究顯示對於PCI術後患者阿司匹林＋西洛他唑與阿司匹林＋氯吡格雷相比有相似的臨床近、遠期療效，提示如果患者不能服用氯吡格雷時，可用西洛他唑替代

，西洛他唑的使用劑量為100 mg bid。然而當患者不能服用阿司匹林時，是否可採用氯吡格雷＋西洛他唑聯合治療，則無循證醫學研究資料。根據我們的臨床經驗，如果PCI治療前即已發現患者對阿司匹

林過敏或因胃腸道出血不能服用阿司匹林時，PCI治療時應選擇金屬裸支架為妥，如果在置入藥物洗脫支架後出現不能耐受阿司匹林的情況下，可選擇氯吡格雷＋西洛他唑聯合治療，至少聯用3個月。

    2006年ACC最新公佈的CHARISMA臨床試驗結果顯示，若將長期口服阿司匹林和氯吡格雷的聯合治療方案擴大到穩定性冠心病以及腦血管病和周圍動脈疾病的患者，則發現不增加臨床療效，中等度出血

併發症卻明顯增加，因此，目前的結論是阿司匹林合併氯吡格雷治療的益處僅限於ACS患者，聯合應用時間也不宜無限延長，應再次強調的是對於>75歲的ACS患者長期口服阿司匹林＋氯吡格雷的安全性仍

無循徵醫學的證據。

    在目前廣泛應用阿司匹林＋氯吡格雷和LMWH治療無ST段抬高ACS的情況下，再合併應用血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑是否進一步改善預後尚無充分的證據，傾向意見是對於高危ACS，或有明確血栓形成

趨向者或高危ACS行PCI時可合併應用此藥。

    2.抗凝血酶治療

    ESSENCE，TIMI11B和FRIC及FRAXIS試驗均顯示，應用LMWH治療無ST段抬高ACS較靜脈普通肝素有更優或相同的療效，且低分子肝素使用方便。故推薦使用LMWH替代普通肝素用於上述患者的治療。一般

來說LMWH治療以3～7天為宜，延長使用時間不增加臨床療效，反而增加出血併發症（TIMI11B，FRAXIS），如果需要治療更長的時間，例如患者因等待外科手術，而停止口服抗血小板藥物或因嚴重併發症

或高齡患者臥床時間明顯延長時，在選擇LMWH的品種上可首選法安明。因為後者在延長期治療中未見出血併發症增加的傾向，推測原因可能與後者的平均分子量較依諾肝素和速避凝大、易於代謝、不容

易在體內產生積蓄有關。

    ATBAT和REPLACE-1研究顯示應用直接凝血酶抑制劑（biva-lirudin）治療無ST段抬高ACS的臨床療效優於或至少不劣於普通肝素並且出血併發症明顯低於普通肝素，故當患者合併肝素誘導的血小板減

少症時，推薦使用此藥。

    對於冠心病介入治療中是否可用LMWH替代靜脈普通肝素（UFH）目前尚無明確的結論。2002年美國心臟雜誌公佈了在導管室應用LMWH依諾肝素（enoxaparin）替代UFH的專家的一些共識，其中兩點限

制了LWMH在PCI中的應用:①PCI治療前，依諾肝素或法安明治療至少2天以上；②介入治療後鞘管需在最後1次LMWH皮下注射後的6～10小時內拔出。為了方便這種替代，我們於2003年10月至2005年2月採用

隨機對照方法探討了依諾肝素在冠心病介入治療中的安全性和有效性，研究結果顯示對冠心病介入治療患者，術前給予至少2次依諾肝素皮下注射（1 mg/kg，q12 h），並於最後1次皮下注射的8小時內行

PCI是安全和有效的，術後可即刻拔出鞘管。本項研究臨床意義在於對於入院已接受至少2次足量依諾肝素治療的ACS患者介入治療前可以不用再給予靜脈UFH。這種治療可減少出血併發症，根據2006年最

新ACC/AHA網上相關指南，在無ST段抬高ACS患者介入治療中應用依諾肝素或法安明替代靜脈UFH列為Ⅱa類，證據水平為B。