【通用名稱】伏立康唑片
【英文名稱】
【成份】伏立康唑。化學名稱：(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。
【性狀】態本品為薄膜衣片，除去包衣後顯白色至類白色。
【作用類別】
【藥理毒理】作用機制：伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對念珠菌屬(包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白色念珠菌耐藥株)具有抗菌作用，對所有檢測的麴黴屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對其他致病性真菌亦有殺菌作用，包括對現有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。動物實驗發現，伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有關。但是在臨床研究中，最低抑菌濃度與臨床療效之間並無相關性，並且藥物的血藥濃度和臨床療效之間似乎也無相關性。這是吡咯類抗真菌藥的特點。微生物學臨：床試驗表明伏立康唑對麴黴屬，包括黃麴黴、煙麴黴、土麴黴、黑麴黴、構巢麴黴；念珠菌屬，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放線病菌屬，包括尖端足分支黴和多育足分支黴和鐮刀菌屬有臨床療效(好轉或治癒，參見後面的臨床經驗部分)。其他伏立康唑治療有效(通常為治癒或好轉)的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢黴屬、粗球孢子菌、冠狀耳黴、新型隱球菌、喙狀明臍菌、棘狀外瓶黴、裴氏著色黴、足菌腫馬杜拉菌、擬青黴屬、青黴菌屬，包括馬尼弗氏青黴菌、爛木瓶黴、短帚黴和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。體外試驗觀察到伏立康唑對以下臨床分離的真菌有抗菌作用，包括頂孢黴屬、鏈格孢屬、雙極黴屬、支孢瓶黴屬、Cladophialophoraspp。莢膜組織胞漿菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多數的菌株。體外試驗表明伏立康唑對彎孢黴屬和孢子絲菌屬有抗菌作用，但其臨床意義尚不清楚。治療前應採集標本進行真菌培養，並進行其他相關的實驗室檢查(血清學檢查和組織病理檢查)，以便分離和鑑定病原菌。在獲得培養結果和其他實驗室檢查結果以前必須先進行抗感染治療，但是一旦獲得結果，應據此調整用藥方案。已發現對伏立康唑敏感性減低的臨床菌株。但是，最低抑菌濃度值的增高並不一定導致臨床治療失敗，在對其他吡咯類藥物耐藥菌株所致的感染中，亦有臨床治療有效者。由於臨床試驗中入選患者的複雜性，很難確定體外抗菌活性和臨床治療結果之間的關係。藥敏試驗中伏立康唑的臨界濃度尚未確立。耐藥性：關於念珠菌、麴黴菌、足放線病菌屬和鐮刀菌屬對伏立康唑的體外耐藥情況尚無足夠的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發展的情況。對氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在這些吡咯類藥物中可能存在著交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關係尚未完全確立。如果臨床病例的分離菌呈現交叉耐藥，則可能需要更換其他抗真菌藥物治療。臨床前安全性資料：重複給藥的毒性研究提示伏立康唑的靶器官為肝臟。與其他抗真菌藥相似，實驗動物發生肝毒性時的血漿暴露量相當於人用治療劑量所達到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的實驗發現伏立康唑也可誘導腎上腺發生微小病變。其它對安全性藥理學、生殖毒性和潛在致癌性的常規研究未發現伏立康唑對人體有特殊危害。生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相當於人用治療劑量所達到的暴露量時，對大鼠具有致畸作用，對家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩後的研究中，給予大鼠低於人用治療劑量所達到的暴露量後，大鼠妊娠時間延長，分娩時間延長，引起難產導致母鼠死亡，圍產期幼鼠存活率降低。與其他吡咯類抗真菌藥相仿，伏立康唑影響分娩的機制很可能有種特異性，其中包括降低雌二醇的水平。在賦形劑硫代丁基醚-β-環糊精鈉(SBECD)的臨床前資料中，重複給藥的毒性研究表明，SBECD主要影響尿道上皮細胞空泡形成以及激活肝臟和肺內巨噬細胞。既然在豚鼠最大化實驗(GMPT)中得到陽性結果，處方者應當瞭解靜脈製劑有引起過敏的可能性。基因毒性和生殖毒性研究表明賦形劑SBECD對人類無特殊的危害。尚未進行SBECD致癌性的研究。SBECD中有一種雜質為烷基化誘變劑，有證據表明其對齧齒類動物有致癌性，所以應當認為這種雜質對人體也有致癌的可能性。根據上述研究結果，靜脈製劑的療程不應超過6個月。臨床經驗：在本節中，臨床療效評定為治癒和好轉者均統計為有效。麴黴菌感染——伏立康唑在預後差的麴黴菌病患者中的療效體外伏立康唑對麴黴菌屬具有殺菌作用。一項開放、隨機、多中心的研究中，比較了伏立康唑和兩性黴素B在277例免疫功能減退的急性侵襲性麴黴病患者中的療效和生存受益，療程為12周。治療組和對照組的全球總有效率分別為53%和31%(基線時異常的症狀體徵以及影像學/支氣管鏡檢查完全或部分恢復正常)。治療組較對照組84日生存率顯著為高。此外，伏立康唑在死亡時間和因毒性停藥的時間方面均有顯著優勢，這種優勢具有顯著的臨床意義和統計學意義。這項研究證實了早些時候的一項前瞻性研究結果。後者的研究對象為伴有預後不良危險因素的患者，包括移植物抗宿主病，特別是顱內感染(通常死亡率為100%)患者，經本品治療後獲得了良好效果。本項研究包括伴有骨髓移植、實體器官移植、血液系統惡性腫瘤、癌症或者艾滋病等基礎疾病患者的腦部、竇、肺部曲黴病和播散性麴黴病。嚴重的難治性念珠菌感染本項研究包括有55例嚴重的難治性念珠菌感染患者(包括念珠菌血症、播散性和其它侵襲性念珠菌病)，這些患者以前已經過抗真菌治療，特別是氟康唑，但均無效。經伏立康唑治療後有效者24例(15例治癒，9例好轉)。對氟康唑耐藥的非白色念珠菌菌株感染者中，3/3的克柔念珠菌(治癒)和6/8的光滑念珠菌(5例治癒和1例好轉)感染治療有效。有限的藥敏資料也支持了臨床療效。足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染伏立康唑對以下罕見的真菌感染有效：足放線病菌屬：伏立康唑治療組中，28例尖端足分支黴菌感染患者中治療有效者為16例(6例治癒，10例好轉)；7例多育足分支黴感染患者中2例治療有效(均為好轉)。此外，3例混合(1種以上病原菌，其中包括足放線病菌屬)感染者中1例治療有效。鐮刀菌屬：伏立康唑治療組17例患者，7例有效(3例治癒，4例好轉)。這7例患者中，3例為眼感染，1例為竇感染，3例為播散性感染。另有4例患者為包括珠鐮孢菌屬在內的混合感染，其中2例治療有效。上述罕見病原菌感染中，大多數患者對原有的抗真菌治療無效或不能耐受。療程：臨床試驗中，561例患者伏立康唑的療程超過12周，136例超過6個月。兒科用藥經驗用伏立康唑治療61例確診或高度懷疑為侵襲性真菌感染的兒科患者，年齡為9個月到15歲，其中2-12歲者34例，12-15歲者20例。大多數(57/61)患者曾應用過其他抗真菌藥物，但均失敗。在治療性研究中包括了5例12-15歲的患兒，其餘患兒則在安慰性用藥中接受了伏立康唑治療。這些患兒的基礎疾病包括血液系統惡性腫瘤、再生障礙性貧血(27例)和慢性肉芽腫病(14例)。真菌感染中以麴黴病最為常見(43/61；70%)。
【藥代動力學】一般藥代動力學特點分別在健康受試者、特殊人群和患者中進行了伏立康唑的藥代動力學研究。對伴有麴黴病危險因素(主要為淋巴系統或造血組織的惡性腫瘤)的患者研究發現，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其藥代動力學特點(包括吸收快，吸收穩定，體內蓄積和非線性藥代動力學)與健康受試者一致。由於伏立康唑的代謝具有可飽和性，所以其藥代動力學呈非線性，暴露藥量增加的比例遠大於劑量增加的比例。因此如果口服劑量從每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg時，估計暴露量(AUCτ)平均增加2.5倍。當給予受試者推薦的負荷劑量(靜脈滴注或口服)後，24小時內其血藥濃度接近於穩態濃度。如不給予負荷劑量，僅為每日2次，多劑量給藥後大多數受試者的血藥濃度約在第6天時達到穩態。吸收：口服本品吸收迅速而完全，給藥後1-2小時達血藥峰濃度。口服後絕對生物利用度約為96%。當多劑量給藥，且與高脂肪餐同時服用時，伏立康唑的血藥峰濃度和給藥間期的藥時曲線下面積分別減少34%和24%。胃液pH值改變對本品吸收無影響。分佈：穩態濃度下伏立康唑的分佈容積為4.6l/kg，提示本品在組織中廣泛分佈。血漿蛋白結合率約為58%。一項研究中，對8名患者的腦脊液進行了檢測，所有患者的腦脊液中均可檢測到伏立康唑。代謝：體外試驗表明伏立康唑通過肝臟細胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代謝。伏立康唑的藥代動力學個體間差異很大。體內研究表明CYP2C19在本品的代謝中有重要作用，這種酶具有基因多態性，例如：15-20%的亞洲人屬於弱代謝者，而白人和黑人中的弱代謝者僅佔3-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代謝者的藥物暴露量(AUCτ)平均比純合子強代謝者的暴露量高4倍，雜合子強代謝者的藥物暴露量比純合子強代謝者高2倍。伏立康唑的主要代謝產物為N-氧化物，在血漿中約佔72%。該代謝產物抗菌活性微弱，對伏立康唑的藥理作用無顯著影響。排洩伏立康唑主要通過肝臟代謝，僅有少於2%的藥物以原形經尿排出。給予用放射性同位素標記過的伏立康唑後，多次靜脈滴注給藥者和多劑量口服給藥者中分別約有80%和83%的放射活性在尿中回收。絕大多數的放射活性(>94%)在給藥(靜脈滴注和口服)後96小時內經尿排出。伏立康唑的終末半衰期與劑量有關。口服200mg後終末半衰期約為6小時。由於其非線性藥代動力學特點，終末半衰期值不能用於預測伏立康唑的蓄積或清除。藥代動力學—藥效動力學的關係在10項治療研究中，受試者的平均血漿濃度和最大血漿濃度的中位數分別為2425ng/ml(四分位區間1193-4380ng/ml)和3742ng/ml(四分位區間2027-6302ng/ml)。在研究中未發現平均、最大和最低血藥濃度與治療結果有關。對臨床試驗資料中藥代動力學—藥效動力學的分析發現，伏立康唑的血藥濃度與肝功能試驗異常和視覺障礙有關。特殊人群中的藥代動力學性別在一項多劑量口服給藥的試驗中，健康年輕女性的Cmax和AUCτ較健康年輕男性(18-45歲)分別高83%和113%。在同一試驗中，健康老年女性的Cmax和AUCτ與健康老年男性(≧65歲)無顯著差異。在臨床應用中，不同性別的患者無需調整劑量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血藥濃度相仿，因此，無需按照性別調整劑量。老年人在一項多劑量口服給藥的研究中，健康老年男性(≧65歲)的Cmax和AUCτ較健康年輕男性(18-45歲)分別高61%和86%。但健康老年女性(≧65歲)的Cmax和AUCτ與健康年輕女性(18-45歲)無顯著差異。治療研究中未按照年齡調整用藥劑量。試驗中觀察了血藥濃度與年齡之間的關係。伏立康唑在年輕患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者應用本品無需調整劑量。兒童在35名免疫功能減退的兒童中進行一項群體藥代動力學研究，年齡為2到12歲，分別予以單劑或多劑靜脈給藥，其中24人為多劑量給藥。接受維持劑量為每12小時靜脈滴注4mg/kg的兒童，其平均穩態血藥濃度的中位數與每12小時給藥3mg/kg的成人相仿，分別為1186ng/ml和1155ng/ml。因此，推薦伏立康唑在2到12歲兒童中的維持劑量為：每12小時給藥4mg/kg。腎功能損害者中度到重度腎功能損害者(血肌酐值>2.5mg/dl)應用本品時，可發生賦形劑硫代丁基醚-β-環糊精鈉(SBECD)的蓄積。推薦劑量和腎功能監測可參見[用法用量]和[注意事項]。肝功能損害者單劑口服伏立康唑200mg後，輕度到中度肝硬化患者(Child-pughA和B)的AUCτ較肝功能正常者高233%。蛋白結合率不受肝功能損害影響。在一項多劑量口服給藥的研究中，中度肝硬化患者(Child-pughB)的維持劑量為每日2次，每次100mg；肝功能正常者每日2次，每次200mg,結果兩者AUCτ相仿。尚無嚴重肝硬化患者(Child-pughC)的藥代動力學資料。肝功能損害時的推薦劑量和監測見[用法用量]和[注意事項]。
【適應症】本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其適應症如下：治療侵襲性麴黴病。治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)。治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。本品應主要用於治療免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的感染。
【用法和用量】成人用藥：口服給藥，首次給藥時第一天應給予負荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一天即接近於穩態濃度。由於口服片劑的生物利用度很高(96%)，所以在有臨床指徵時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換。詳細劑量：口服，患者體重≥40kg，負荷劑量(第1個24小時)，每12小時給藥1次，每次400mg(適用於第1個24小時)，維持劑量(開始用藥24小時以後)，每日給藥2次，每次200mg；患者體重＜40kg，負荷劑量(第1個24小時)，每12小時給藥1次，每次200mg(適用於第1個24小時)，維持劑量(開始用藥24小時以後)，每日給藥2次，每次100mg。序貫療法：靜脈滴注和口服給藥尚可以進行序貫治療，此時口服給藥無需給予負荷劑量，因為此前靜脈滴注給藥已經使伏立康唑血藥濃度達穩態。推薦劑量如下：負荷劑量，每12小時靜脈滴注1次，每次6mg/kg(適用於第1個24小時)。靜脈滴注維持劑量，4mg/kg，每12小時給藥1次；口服維持劑量：200mg，每12小時給藥1次。注：*口服維持劑量：體重≥40kg者，每12小時1次，每次200mg；體重
【不良反應】總體情況：在治療試驗中最為常見的不良事件為視覺障礙、發熱、皮疹、噁心、嘔吐、腹瀉、頭痛、敗血症、周圍性水腫、腹痛以及呼吸功能紊亂。與治療有關的，導致停藥的最常見不良事件包括肝功能試驗值增高、皮疹和視覺障礙。關於不良反應的討論，以下表格(略)中的數據來源於1493例參加伏立康唑治療研究的患者。它代表了不同的人群，包括免疫功能低下的患者，例如血液系統惡性腫瘤患者，HIV患者，以及非中性粒細胞減少的患者。但不包括健康志願者、因同情而給予治療者而不是參加治療研究的患者。這些患者中男性佔62％，平均年齡45.1歲(12-90歲，其中12-18歲的患者49例)，白種人佔81％，黑種人佔9％。561例患者伏立康唑的療程超過12周，136例療程超過6個月。下表總結了所有治療研究中發生率≥1％的不良事件，以及發生率
【禁忌】本品禁用於已知對伏立康唑或任何一種賦形劑有過敏史者。本品禁止與CYP3A4底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齊特或奎尼丁合用，因為本品可使上述藥物的血藥濃度增高，從而導致Q-T間期延長，並且偶見尖端扭轉型室性心動過速(參見[藥物相互作用])。本品禁止與利福平，卡馬西平和苯巴比妥合用，後者可以顯著降低本品的血濃度。本品不可與麥角生物鹼類藥物(麥角胺，二氫麥角胺)合用。麥角生物鹼類為CYP3A4的底物，二者合用後麥角類藥物的血藥濃度增高可導致麥角中毒。西羅莫司與伏立康唑合用時，前者的血濃度可能顯著增高，因此這兩種藥物不可同時應用。本品禁止與利托那韋(每次400mg，每12小時一次)合用。健康受試者同時應用利托那韋(每次400mg，每12小時一次)與伏立康唑，伏立康唑的血藥濃度顯著降低。利托那韋每次100mg，每12小時一次用於抑制CYP3A，從而使其他抗逆轉錄病毒藥物濃度增高，但這種給藥方案對伏立康唑濃度的影響尚無研究。本品禁止與依非韋倫同時應用。二者同時應用時，伏立康唑血藥濃度顯著降低，依非韋倫的血藥濃度則顯著增高。本品禁止與利福布丁同時應用。二者合用，伏立康唑血藥濃度顯著降低，利福布丁的血濃度則顯著增高。
【注意事項】警告視覺障礙：療程超過28天時伏立康唑對視覺功能的影響尚不清楚。如果連續治療超過28天，需監測視覺功能，包括視敏度、視力範圍以及色覺。肝毒性：在臨床試驗中，伏立康唑治療組中嚴重的肝臟不良反應並不常見(包括肝炎，膽汁淤積和致死性的暴發性肝衰竭)。有報道肝毒性反應主要發生在伴有嚴重基礎疾病(主要為惡性血液病)的患者中。肝臟反應，包括肝炎和黃疸，可以發生在無其它確定危險因素的患者中。通常停藥後肝功能異常即能好轉。監測肝功能：在伏立康唑治療初及治療中均需檢查肝功能。患者在治療初以及在治療中發生肝功能異常時均必須常規監測肝功能，以防發生更嚴重的肝臟損害。監測應包括肝功能的實驗室檢查(特別是肝功能試驗和膽紅素)。如果臨床症狀體徵與肝病發展相一致，應考慮停藥。孕婦：伏立康唑應用於孕婦時可導致胎兒損害。生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/m2計算，相當於0.3倍的推薦維持劑量)的劑量下,伏立康唑對大鼠有致畸作用(齶裂、腎積水/輸尿管積水)。在100mg/kg(6倍推薦維持劑量)的劑量下，伏立康唑對兔子具有胚胎毒性。對大鼠的其他影響包括骶尾骨、顱骨、恥骨、舌骨和多數肋骨的骨化減弱、胸骨節異常和輸尿管/腎盂擴張。任何劑量的伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg劑量下，伏立康唑還可使大鼠妊娠時間延長，難產，導致圍產期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兔體重降低，骨骼變異率增高、頸肋和胸骨體外的骨化點增多。如在孕期使用伏立康唑，或在用藥期間懷孕，應告知患者本品對胎兒的潛在危險。半乳糖不耐受：伏立康唑片劑中含有乳糖成分，罕見的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障礙者不宜應用本品。一般注意事項一些吡咯類類藥物，包括伏立康唑，可引起心電圖QT間期的延長。在伏立康唑臨床研究及上市後的監測中，罕有發生尖端扭轉性室速的報道。在伴有多種混合危險因素的重症患者中，例如伴有心肌病、低鉀血癥、曾進行具有心臟毒性的化療以及同時應用其他可能引起尖端扭轉性室速的藥物，有發生尖端扭轉性室速的報道。在上述有潛在心律失常危險的患者中需慎用伏立康唑。在應用伏立康唑治療前必須嚴格糾正鉀、鎂和鈣的異常。與靜脈滴注有關的反應健康受試者在靜脈滴注過程中發生的與滴注相關的類過敏反應主要為臉紅、發熱、出汗、心動過速、胸悶、呼吸困難、暈厥、噁心、瘙癢以及皮疹，上述反應並不常見且多為即刻反應。一旦出現上述反應考慮停藥。患者須知應當告知患者：伏立康唑片劑應在餐後或餐前至少1小時服用。伏立康唑可能引起視覺改變，包括視力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期間不能在夜間駕駛，如果在用藥過程中出現視覺改變，應避免從事有潛在危險性的工作，例如駕駛或操縱機器。用藥期間應避免強烈的、直接的陽光照射。實驗室檢查使用伏立康唑前應糾正電解質紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。用藥期間必須監測腎功能(主要為血肌酐)和肝功能(主要為肝功能檢查和膽紅素)。藥物相互作用詳見[藥物相互作用]。肝功能損害的患者建議繼續監測肝功能以觀察是否有進一步的升高。建議輕度到中度肝硬化者(Child-PughA和B)伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半。目前尚無伏立康唑應用於重度肝硬化者(Child-PughC)的研究。有報道伏立康唑與肝功能試驗異常和肝損害臨床體徵，如黃疸有關。因此嚴重肝功能不全的患者應用本品時必須權衡利弊，並密切監測藥物的毒性反應。腎功能損害的患者中度到嚴重腎功能減退(肌酐清除率 【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦目前伏立康唑在孕婦中的應用尚無足夠資料。動物實驗顯示本品有生殖毒性(參見臨床前安全性資料)，但對人體的潛在危險性尚未確定。伏立康唑不宜用於孕婦，除非對母親的益處顯著大於對胎兒的潛在毒性。育齡期婦女育齡期婦女應用伏立康唑期間需採取有效的避孕措施。哺乳期婦女尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大於弊，否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。 【兒童用藥】伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性麴黴病患者22例，分別給予伏立康唑的維持劑量，即每12小時1次，每次4mg/kg，12例(55％)患者治療有效。在治療研究中，對伏立康唑在青少年中的藥代動力學特性研究的很少。 【老年患者用藥】 在多劑量給藥的治療研究中，≥65歲的患者佔9.2％，≥75歲的患者佔1.8％。在一項健康志願者中進行的研究顯示，老年男性的總暴露量(AUC)和血藥峰濃度(Cmax)較年輕男性為高。對10項伏立康唑治療研究中552例患者的藥代動力學資料進行分析，結果顯示靜脈滴注或口服伏立康唑後，老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高80％-90％。但是，總的安全性老年人與年輕人相仿，因此無需調整劑量。 【藥物相互作用】 除非特別註明，藥物相互作用的研究系在健康男性志願者中進行。採用多劑量的給藥方法，每次口服200mg,每日二次，直至達到穩態濃度。這些研究結果對於其他人群和其他給藥途徑亦有參考意義。本節闡述了其他藥物對於伏立康唑的影響，伏立康唑對其他藥物的影響以及兩藥間的相互作用。相互作用的第1和第2部分按下列順序闡述：禁止合用；合用時需要調整劑量並進行密切的臨床和/或生物學監測；最後是無明顯藥代動力學相互作用，但可能對臨床治療有益。其它藥物對伏立康唑的影響伏立康唑通過細胞色素P450同工酶代謝，包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。這些同工酶的抑制劑或誘導劑可以分別增高或降低伏立康唑的血藥濃度。利福平(CYP450誘導劑)：與利福平(每日一次，每次600mg)合用，伏立康唑的Cmax(血藥峰濃度)和AUCτ(給藥間期的藥時曲線下面積)分別降低93％和96％。因此禁止本品與利福平合用(參見[禁忌])。卡馬西平和苯巴比妥(潛在的CYP450強效誘導劑)：儘管未經研究，卡馬西平和苯巴比妥可能會顯著降低伏立康唑的血藥濃度，因此禁止本品與這兩種藥物合用(參見[禁忌症])。西咪替丁(非特異性的CYP450抑制劑，並可增高胃酸的PH值)：與西咪替丁(每日2次，每次400mg)合用時，伏立康唑的Cmax和AUCτ分別增高18％和23％。兩者合用無需調整本品劑量。雷尼替丁(增高胃酸PH值)：雷尼替丁(每日二次，每次150mg)對伏立康唑的Cmax和AUCτ無顯著影響。大環內酯類抗生素：紅黴素(CYP3A4抑制劑，每日二次，每次1g)和阿奇黴素(每日一次，每次500mg)對伏立康唑的Cmax和AUCτ無顯著影響。伏立康唑對其他藥物的影響伏立康唑抑制細胞色素P450同工酶的活性，包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。因此本品可能會使那些通過CYP45O同工酶代謝的藥物血藥濃度增高。特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特和奎尼丁(CYP3A4底物)：儘管未經研究，伏立康唑禁止與特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特或奎尼丁合用。因為本品可使上述藥物的血藥濃度增高，從而導致Q-T間期延長，並且偶可發生尖端扭轉性室性心動過速(參見[禁忌症])。西羅莫司(CYP3A4底物)：與伏立康唑合用時西羅莫司(單劑2g)的Cmax和AUCτ分別增高556％和1014％。因此禁止這兩種藥物合用(參見[禁忌症])。麥角生物鹼(CYP3A4底物)：雖然未經研究，麥角生物鹼(麥角胺和二氫麥角胺)與伏立康唑合用時血藥濃度可能增高，從而發生麥角中毒。因此禁止伏立康唑與麥角生物鹼合用(參見[禁忌症])。環孢素(CYP3A4底物)：在病情穩定的腎移植患者中，伏立康唑可使環孢素的Cmax和AUCτ至少分別增高13％和70％。當已經接受環孢素治療的患者開始應用本品時，建議其環孢素的劑量減半，並嚴密監測環孢素的血藥濃度。環孢素濃度的增高可引起腎毒性。停用本品後仍需嚴密監測環孢素的濃度，如有需要可增大環孢素的劑量。他克莫司(CYP3A4底物)：與伏立康唑合用時他克莫司(單劑0.1mg/kg)的Cmax和AUCt分別增高117％和221％。當已經接受他克莫司治療的患者開始使用本品治療時，建議他克莫司的劑量減至原來劑量的1/3，並嚴密監測血濃度。他克莫司濃度增高可引起腎毒性。停用本品後仍需嚴密監測他克莫司的濃度，如有需要可增大他克莫司劑量。口服抗凝劑華法林(CYP2C9底物)：伏立康唑(每日2次，每次300mg)與華法林(單劑30mg)合用,凝血酶原時間最多可延長93％。因此當二者合用時，建議嚴密監測凝血酶原時間。其他口服抗凝劑，如苯丙羥基香豆素和醋硝香豆素(CYP2C9和CYP3A4底物)：雖然未經研究，香豆素類與伏立康唑合用時香豆素血藥濃度可能增高，從而延長凝血酶原時間。如果患者同時應用伏立康唑和香豆素製劑，需要密切監測凝血酶原時間，並據此調整抗凝劑的劑量。磺脲類(CYP2C9的底物)：雖然未進行研究，同時應用時伏立康唑仍可能增高磺脲類藥物的血藥濃度(如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲)，從而引起低血糖症。因此兩者合用時建議密切監測血糖。他汀類(CYP3A4的底物)：雖然未經臨床研究，體外試驗(人肝微粒體)已證明伏立康唑對洛伐他汀的代謝有抑制作用。因此，伏立康唑與他汀類合用可能會使通過CYP3A4代謝的他汀類藥物血藥濃度增高。他汀類藥物的血藥濃度增高可能引起橫紋肌溶解，建議兩者合用時他汀類的劑量應予調整。苯二氮卓類(CYP3A4底物)：儘管未經臨床研究，伏立康唑在體外(肝微粒體)已顯示對咪達唑侖的代謝有抑制作用。因此，伏立康唑可能使經CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物(如咪噠唑侖和三唑侖)血藥濃度增高，鎮靜作用時間延長。建議兩藥合用時調整苯二氮卓類藥物的劑量。長春花生物鹼(CYP3A4底物)：雖然未經研究，與伏立康唑合用，長春花生物鹼(長春新鹼和長春花鹼)的血藥濃度仍有增高可能，從而產生神經毒性。強的鬆(CYP3A4底物)：與伏立康唑合用時強的鬆(單劑60mg)的Cmax和AUCτ分別增高11%和34%。兩者合用時均無需調整劑量。地高辛(P-糖蛋白介導轉運)：伏立康唑對地高辛(每日1次，每次0.25mg)的Cmax和AUCτ無顯著影響。麥考酚酸(UDP-葡萄糖醛酰基轉移酶底物)：伏立康唑對麥考酚酸(1g單劑)的Cmax和AUCτ無顯著影響。兩藥相互作用苯妥英(CYP2C9底物和CYP450的強誘導劑)：應儘量避免同時應用苯妥英和伏立康唑，除非經權衡後利大於弊。苯妥英每日1次，每次300mg,可使伏立康唑的Cmax和AUCτ分別降低49%和69%;伏立康唑每日2次，每次400mg(參見[用法用量])，可使苯妥英(每日1次，每次300mg)的Cmax和AUCτ分別增高67%和81%。因此兩者合用時，建議密切監測苯妥英的血藥濃度。與苯妥英合用時，需要適當調整伏立康唑的維持劑量。如為口服給藥，伏立康唑的劑量從每日2次，每次200mg，調整為每日2次，每次400mg;如患者體重小於40kg,則劑量從每日2次，每次100mg增高至每日2次，每次200mg。如為靜脈滴注，劑量增加為每日2次，每次5mg/kg。參見[用法用量]。利福布丁(CYP450誘導劑)：應儘量避免利福布丁和伏立康唑合用，除非經權衡後利大於弊。同時應用利福布丁(每日1次，每次300mg)和伏立康唑(每日2次，每次200mg)，伏立康唑的Cmax和AUCτ分別降低69%和78%。伏立康唑每日給藥2次，每次350mg,與利福布丁合用，其Cmax和AUCτ分別為單獨用藥(每日2次，每次200mg)時的96%和68%。伏立康唑每日給藥2次，每次400mg,與利福布丁合用，其Cmax和AUCτ分別較單獨用藥(每日2次，每次200mg)時高104%和87%；同時利福布丁的Cmax和AUCτ分別增高了195%和331%。利福布丁與伏立康唑同時應用時，建議增加伏立康唑的維持劑量。如為口服給藥，劑量從每日2次，每次200mg，調整為每日2次，每次350mg;如患者體重小於40kg,則劑量從每日2次，每次100mg增高至每日2次，每次200mg。如為靜脈滴注，劑量調整為每日2次，每次5mg/kg。並建議嚴密監測全血細胞計數和利福布丁的不良事件(如葡萄膜炎)。奧美拉唑(CYP2C19抑制劑，CYP2C19和CYP3A4底物)：與奧美拉唑(每日單劑40mg)同時應用時，伏立康唑的Cmax和AUCτ分別增高15%和41%。無需調整伏立康唑的劑量。與伏立康唑合用時奧美拉唑的Cmax和AUCτ分別增高116%和280%。因此當正在服用奧美拉唑者開始服用伏立康唑時，建議將奧美拉唑的劑量減半。伏立康唑對於其他作為CYP2C19底物的質子泵抑制劑類藥物的代謝也有抑制作用。茚地那韋：(CYP3A4底物和抑制劑)：同時應用茚地那韋(每日3次,每次800mg)和伏立康唑，伏立康唑的Cmax、Cmin(血藥谷濃度)和AUCτ以及茚地那韋的Cmax和AUCτ均未受到顯著影響,。其他HIV蛋白酶抑制劑(CYP3A4抑制劑)：體外研究提示伏立康唑對HIV蛋白酶抑制劑(如沙奎那韋、安潑那韋和奈非那韋)的代謝有抑制作用，同時蛋白酶抑制劑也可抑制伏立康唑的代謝。但僅通過體外研究的結果無法預測兩者合用後在人體內的情況。因此同時應用這兩種藥物時須監測藥物的療效和/或毒性。非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)(CYP3A4底物，CYP3A4抑制劑或CYP450誘導劑)：體外研究顯示地拉韋啶(delavird)和依非韋倫可抑制伏立康唑代謝。雖然未經研究，依非韋倫和奈韋拉平可能誘導伏立康唑代謝，同時伏立康唑也可能抑制NNRTI的代謝。由於缺乏體內研究，兩者合用時應嚴密監測藥物的療效和/或毒性。 【藥物過量】 在臨床試驗中有3例兒科患者意外發生藥物過量。這些患者接受了5倍於靜脈推薦劑量的伏立康唑，其中有1例為持續10分鐘的畏光不良事件。目前尚無伏立康唑的解毒劑。伏立康唑可通過血液透析清除，清除率為121ml/min,賦形劑SBECD的血液透析清除率為55ml/min。所以當藥物過量時血液透析有助於將伏立康唑和SBECD從體內清除。 【規格】 【貯藏】密閉保存。 【是否處方】{處方}
【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦目前伏立康唑在孕婦中的應用尚無足夠資料。動物實驗顯示本品有生殖毒性(參見臨床前安全性資料)，但對人體的潛在危險性尚未確定。伏立康唑不宜用於孕婦，除非對母親的益處顯著大於對胎兒的潛在毒性。育齡期婦女育齡期婦女應用伏立康唑期間需採取有效的避孕措施。哺乳期婦女尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大於弊，否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。
【兒童用藥】伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性麴黴病患者22例，分別給予伏立康唑的維持劑量，即每12小時1次，每次4mg/kg，12例(55％)患者治療有效。在治療研究中，對伏立康唑在青少年中的藥代動力學特性研究的很少。
【老年患者用藥】 在多劑量給藥的治療研究中，≥65歲的患者佔9.2％，≥75歲的患者佔1.8％。在一項健康志願者中進行的研究顯示，老年男性的總暴露量(AUC)和血藥峰濃度(Cmax)較年輕男性為高。對10項伏立康唑治療研究中552例患者的藥代動力學資料進行分析，結果顯示靜脈滴注或口服伏立康唑後，老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高80％-90％。但是，總的安全性老年人與年輕人相仿，因此無需調整劑量。
【藥物相互作用】 除非特別註明，藥物相互作用的研究系在健康男性志願者中進行。採用多劑量的給藥方法，每次口服200mg,每日二次，直至達到穩態濃度。這些研究結果對於其他人群和其他給藥途徑亦有參考意義。本節闡述了其他藥物對於伏立康唑的影響，伏立康唑對其他藥物的影響以及兩藥間的相互作用。相互作用的第1和第2部分按下列順序闡述：禁止合用；合用時需要調整劑量並進行密切的臨床和/或生物學監測；最後是無明顯藥代動力學相互作用，但可能對臨床治療有益。其它藥物對伏立康唑的影響伏立康唑通過細胞色素P450同工酶代謝，包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。這些同工酶的抑制劑或誘導劑可以分別增高或降低伏立康唑的血藥濃度。利福平(CYP450誘導劑)：與利福平(每日一次，每次600mg)合用，伏立康唑的Cmax(血藥峰濃度)和AUCτ(給藥間期的藥時曲線下面積)分別降低93％和96％。因此禁止本品與利福平合用(參見[禁忌])。卡馬西平和苯巴比妥(潛在的CYP450強效誘導劑)：儘管未經研究，卡馬西平和苯巴比妥可能會顯著降低伏立康唑的血藥濃度，因此禁止本品與這兩種藥物合用(參見[禁忌症])。西咪替丁(非特異性的CYP450抑制劑，並可增高胃酸的PH值)：與西咪替丁(每日2次，每次400mg)合用時，伏立康唑的Cmax和AUCτ分別增高18％和23％。兩者合用無需調整本品劑量。雷尼替丁(增高胃酸PH值)：雷尼替丁(每日二次，每次150mg)對伏立康唑的Cmax和AUCτ無顯著影響。大環內酯類抗生素：紅黴素(CYP3A4抑制劑，每日二次，每次1g)和阿奇黴素(每日一次，每次500mg)對伏立康唑的Cmax和AUCτ無顯著影響。伏立康唑對其他藥物的影響伏立康唑抑制細胞色素P450同工酶的活性，包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。因此本品可能會使那些通過CYP45O同工酶代謝的藥物血藥濃度增高。特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特和奎尼丁(CYP3A4底物)：儘管未經研究，伏立康唑禁止與特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特或奎尼丁合用。因為本品可使上述藥物的血藥濃度增高，從而導致Q-T間期延長，並且偶可發生尖端扭轉性室性心動過速(參見[禁忌症])。西羅莫司(CYP3A4底物)：與伏立康唑合用時西羅莫司(單劑2g)的Cmax和AUCτ分別增高556％和1014％。因此禁止這兩種藥物合用(參見[禁忌症])。麥角生物鹼(CYP3A4底物)：雖然未經研究，麥角生物鹼(麥角胺和二氫麥角胺)與伏立康唑合用時血藥濃度可能增高，從而發生麥角中毒。因此禁止伏立康唑與麥角生物鹼合用(參見[禁忌症])。環孢素(CYP3A4底物)：在病情穩定的腎移植患者中，伏立康唑可使環孢素的Cmax和AUCτ至少分別增高13％和70％。當已經接受環孢素治療的患者開始應用本品時，建議其環孢素的劑量減半，並嚴密監測環孢素的血藥濃度。環孢素濃度的增高可引起腎毒性。停用本品後仍需嚴密監測環孢素的濃度，如有需要可增大環孢素的劑量。他克莫司(CYP3A4底物)：與伏立康唑合用時他克莫司(單劑0.1mg/kg)的Cmax和AUCt分別增高117％和221％。當已經接受他克莫司治療的患者開始使用本品治療時，建議他克莫司的劑量減至原來劑量的1/3，並嚴密監測血濃度。他克莫司濃度增高可引起腎毒性。停用本品後仍需嚴密監測他克莫司的濃度，如有需要可增大他克莫司劑量。口服抗凝劑華法林(CYP2C9底物)：伏立康唑(每日2次，每次300mg)與華法林(單劑30mg)合用,凝血酶原時間最多可延長93％。因此當二者合用時，建議嚴密監測凝血酶原時間。其他口服抗凝劑，如苯丙羥基香豆素和醋硝香豆素(CYP2C9和CYP3A4底物)：雖然未經研究，香豆素類與伏立康唑合用時香豆素血藥濃度可能增高，從而延長凝血酶原時間。如果患者同時應用伏立康唑和香豆素製劑，需要密切監測凝血酶原時間，並據此調整抗凝劑的劑量。磺脲類(CYP2C9的底物)：雖然未進行研究，同時應用時伏立康唑仍可能增高磺脲類藥物的血藥濃度(如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲)，從而引起低血糖症。因此兩者合用時建議密切監測血糖。他汀類(CYP3A4的底物)：雖然未經臨床研究，體外試驗(人肝微粒體)已證明伏立康唑對洛伐他汀的代謝有抑制作用。因此，伏立康唑與他汀類合用可能會使通過CYP3A4代謝的他汀類藥物血藥濃度增高。他汀類藥物的血藥濃度增高可能引起橫紋肌溶解，建議兩者合用時他汀類的劑量應予調整。苯二氮卓類(CYP3A4底物)：儘管未經臨床研究，伏立康唑在體外(肝微粒體)已顯示對咪達唑侖的代謝有抑制作用。因此，伏立康唑可能使經CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物(如咪噠唑侖和三唑侖)血藥濃度增高，鎮靜作用時間延長。建議兩藥合用時調整苯二氮卓類藥物的劑量。長春花生物鹼(CYP3A4底物)：雖然未經研究，與伏立康唑合用，長春花生物鹼(長春新鹼和長春花鹼)的血藥濃度仍有增高可能，從而產生神經毒性。強的鬆(CYP3A4底物)：與伏立康唑合用時強的鬆(單劑60mg)的Cmax和AUCτ分別增高11%和34%。兩者合用時均無需調整劑量。地高辛(P-糖蛋白介導轉運)：伏立康唑對地高辛(每日1次，每次0.25mg)的Cmax和AUCτ無顯著影響。麥考酚酸(UDP-葡萄糖醛酰基轉移酶底物)：伏立康唑對麥考酚酸(1g單劑)的Cmax和AUCτ無顯著影響。兩藥相互作用苯妥英(CYP2C9底物和CYP450的強誘導劑)：應儘量避免同時應用苯妥英和伏立康唑，除非經權衡後利大於弊。苯妥英每日1次，每次300mg,可使伏立康唑的Cmax和AUCτ分別降低49%和69%;伏立康唑每日2次，每次400mg(參見[用法用量])，可使苯妥英(每日1次，每次300mg)的Cmax和AUCτ分別增高67%和81%。因此兩者合用時，建議密切監測苯妥英的血藥濃度。與苯妥英合用時，需要適當調整伏立康唑的維持劑量。如為口服給藥，伏立康唑的劑量從每日2次，每次200mg，調整為每日2次，每次400mg;如患者體重小於40kg,則劑量從每日2次，每次100mg增高至每日2次，每次200mg。如為靜脈滴注，劑量增加為每日2次，每次5mg/kg。參見[用法用量]。利福布丁(CYP450誘導劑)：應儘量避免利福布丁和伏立康唑合用，除非經權衡後利大於弊。同時應用利福布丁(每日1次，每次300mg)和伏立康唑(每日2次，每次200mg)，伏立康唑的Cmax和AUCτ分別降低69%和78%。伏立康唑每日給藥2次，每次350mg,與利福布丁合用，其Cmax和AUCτ分別為單獨用藥(每日2次，每次200mg)時的96%和68%。伏立康唑每日給藥2次，每次400mg,與利福布丁合用，其Cmax和AUCτ分別較單獨用藥(每日2次，每次200mg)時高104%和87%；同時利福布丁的Cmax和AUCτ分別增高了195%和331%。利福布丁與伏立康唑同時應用時，建議增加伏立康唑的維持劑量。如為口服給藥，劑量從每日2次，每次200mg，調整為每日2次，每次350mg;如患者體重小於40kg,則劑量從每日2次，每次100mg增高至每日2次，每次200mg。如為靜脈滴注，劑量調整為每日2次，每次5mg/kg。並建議嚴密監測全血細胞計數和利福布丁的不良事件(如葡萄膜炎)。奧美拉唑(CYP2C19抑制劑，CYP2C19和CYP3A4底物)：與奧美拉唑(每日單劑40mg)同時應用時，伏立康唑的Cmax和AUCτ分別增高15%和41%。無需調整伏立康唑的劑量。與伏立康唑合用時奧美拉唑的Cmax和AUCτ分別增高116%和280%。因此當正在服用奧美拉唑者開始服用伏立康唑時，建議將奧美拉唑的劑量減半。伏立康唑對於其他作為CYP2C19底物的質子泵抑制劑類藥物的代謝也有抑制作用。茚地那韋：(CYP3A4底物和抑制劑)：同時應用茚地那韋(每日3次,每次800mg)和伏立康唑，伏立康唑的Cmax、Cmin(血藥谷濃度)和AUCτ以及茚地那韋的Cmax和AUCτ均未受到顯著影響,。其他HIV蛋白酶抑制劑(CYP3A4抑制劑)：體外研究提示伏立康唑對HIV蛋白酶抑制劑(如沙奎那韋、安潑那韋和奈非那韋)的代謝有抑制作用，同時蛋白酶抑制劑也可抑制伏立康唑的代謝。但僅通過體外研究的結果無法預測兩者合用後在人體內的情況。因此同時應用這兩種藥物時須監測藥物的療效和/或毒性。非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)(CYP3A4底物，CYP3A4抑制劑或CYP450誘導劑)：體外研究顯示地拉韋啶(delavird)和依非韋倫可抑制伏立康唑代謝。雖然未經研究，依非韋倫和奈韋拉平可能誘導伏立康唑代謝，同時伏立康唑也可能抑制NNRTI的代謝。由於缺乏體內研究，兩者合用時應嚴密監測藥物的療效和/或毒性。
【藥物過量】 在臨床試驗中有3例兒科患者意外發生藥物過量。這些患者接受了5倍於靜脈推薦劑量的伏立康唑，其中有1例為持續10分鐘的畏光不良事件。目前尚無伏立康唑的解毒劑。伏立康唑可通過血液透析清除，清除率為121ml/min,賦形劑SBECD的血液透析清除率為55ml/min。所以當藥物過量時血液透析有助於將伏立康唑和SBECD從體內清除。
【規格】
【貯藏】密閉保存。
【是否處方】{處方}
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