骨癌疼痛的機制及藥物治療研究進展
作者：鄧博 賈立群
據報道.有75%.95%的晚期癌和轉移癌患者都有癌症疼痛.嚴重影響癌症患者的生活質量。由於受現有治療措施的侷限.大部分患者的癌症痛
尚未得到有效控制。骨癌痛是癌症痛的典型代表.也是腫瘤發生骨轉移時最常見的症狀之一.臨床上主要表現為：持續的進行性的基礎痛
(ongoing pain)、暴發痛(breakthrough pain)和異樣疼痛(al-lodynia)。
l骨癌疼痛的產生機制
骨癌疼痛病理機制複雜.原因較多。總體來說可分為機械性變形或化學介質釋放所造成的骨內膜或骨膜傷害性刺激感受器的啟用。機械原因
由腫瘤牽張骨膜或對周圍組組、神經或血管的壓迫.腫瘤侵犯骨組織而導致疼痛。化學介質引起的疼痛原因則為前列腺索的分泌過多.引起破骨
細胞活性增加.從而導致骨質溶解加快.促使腫瘤周圍的骨質吸收.使神經末梢對疼痛刺激致敏而產生疼痛。腫瘤導致的骨質破壞和區域性缺血、缺
氧的微環境是骨癌痛形成的起始岡素.以及腫瘤擴散至鄰近的軟組織或周圍神經。在這些凶素的持續刺激下中樞神經系統也被致敏。並對骨癌痛
的維持起重要作用。還有高鈣血癥及病理性骨折等諸多因素。
1.1區域性骨組織的變化
骨組織區域性微環境變化，如缺氧、酸性pH值和過高的細胞外鈣離子濃度.均可影響腫瘤生長和骨癌痛發生。骨組織的破壞程度特別是進行性
的溶骨活動與突破痛的嚴重程度和發作頻率有關。破骨細胞是骨吸收的啟動因素。骨癌痛中成骨細胞和破骨細胞的平衡被打破，啟用的破骨細
胞可分泌酸和溶解酶降解骨基質導致骨吸收引起疼痛。癌細胞和破骨細胞相互作用啟用破骨細胞導致骨質破壞，而且可導致癌細胞的侵襲性增
殖。
癌細胞產生的甲狀旁腺激素相關蛋向(parathyroid hormone—related protein.PTHrP)啟用破骨細胞產生KB受體活化因子配體(receptor
activator of nuclear factor—KB ligand，RANKI。)，下調骨保護素(osteoprotegerin。OPG)表達，使破骨前體細胞啟用。產生溶骨。溶骨
使骨組織釋放相關生長因子如轉化生長因子一B(transforming growth factor beta，TGF—B)、胰島索樣生長岡子l(Insulin—like growth
factor。IGFI)，和細胞外鈣離子濃度(Ca2+)升高。生長因子與腫瘤表面受體結合啟用自身磷酸化作用和訊號傳導通路。包括多數TNF一胞質介
質訊號和細胞絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)傳導通路。細胞外Ca2+礦啟用Ca泵。這些訊號傳導通路的啟用
促進癌細胞增殖和PTHrP的合成.從而形成溶骨性骨質破壞的“惡性迴圈”。迴圈中包括治療的靶點如：PTHrP，生長因子受體相互作用.TGF一信
號傳導途徑。雙膦酸鹽目前已應用與臨床。OPG和PTHrP抗體正處於臨床試驗階段。
Hofbauer等提出關於細胞因子對破骨細胞調控的收斂假說.認為大多數上游細胞岡子和激素最終都是通過對OPG—RANKL-RANK的調控而影響
活性破骨細胞池的大小。RANKL和OPG的濃度比決定破骨細胞分化、成熟及功能。成骨細胞發生炎性反應.分泌一系列的細胞因子增加破骨細胞活
性並導致RANKL的增加和OPG的相對不足.從而導致破骨細胞的活化和骨組織溶解。
PIHrP是主要的破骨細胞活性介導因子之一.癌細胞通過表達高水平的PTHrP作用於基質細胞.促進RAN- KL表達。抑制OPG分泌，提高RANKL與
OPG的比值。從而刺激破骨細胞形成和活化。將破骨細胞前體、成骨細胞和乳腺癌細胞三者共同培養。發現PIHrP高表達的乳腺癌細胞可促進成
骨細胞的RANKL的mRNA表達增加.而OPG mRNA表達下降.從而利於破骨細胞的成熟。導致骨吸收和牛長因子釋放加速.Guise等舊發現在小鼠體內注
入PTHrP則促進乳腺癌的骨轉移.而注入PTHrP中和抗體則抑制骨轉移的形成。
1.2腫瘤因素
腫瘤本身的直接作用包括區域性壓力增大.壓迫臨近組織結構如支配骨和骨膜的感覺神經.並侵蝕破壞感覺神經末梢.支配骨膜的感覺神經是含
降鈣素基因相關肽 (calcitonin gene—related peptide.CGRP)的神經纖維。CGRP 感覺神經元形成一個C類纖維亞群.該亞群參與傷害性疼痛傳
導.並與突破痛的發生有關憫。支配骨膜的多數初級傳入神經纖維能表達酸敏感性離子通道(acid-sensing ionehannels。ASICs)。在痛覺引發
或調製中發揮重要作用。骨膜鄰近的破骨細胞(pH值為4.5.4.8)和腫瘤細胞通過 ASICs降低pH值，以維持胞外偏酸性的pH值(6.0~7.0).進而直接
敏化和(或)興奮骨膜的初級傳人纖維。
腫瘤細胞和相關免疫細胞.包括巨噬細胞、中性粒細胞和T細胞，能釋放一系列的炎症因子，如前列腺素、內皮素、白細胞介素-1β
(interleukin—1β，IL—1β)、IL-6、緩激肽、腫瘤壞死因子—α(tumor necrosis factor-α.TNF—a)和 TGr-β等.通過致敏外周傷害住感
受器或直接啟用初級傳人神經元上的特異受體而發揮作用.導致產生和維持骨癌痛舊。腫瘤直接壓迫或缺血導致的多種型別的神經病理損傷，腫
瘤細胞和相關的免疫細胞釋放的一系列炎症因子.及繼發的外周神經敏化都可能參與了骨癌痛慢性疼痛綜合徵的形成。
1.3中樞神經系統改變
中樞神經系統的變化參與了慢性疼痛狀態的維持.在骨癌痛持續狀態中可觀察到中樞敏化現象.即脊髓發生神經化學變化和細胞重塑。腫瘤
細胞通過釋放各種因子導致初級感覺神經元異常興奮.異常興奮的神經元不斷地向上一級中樞脊髓背角神經元發放衝動。同時。異常的神經衝動
導致背根神經節內的膠質細胞等合成釋放新的神經遞質如內皮素-l，或對現存遞質如興奮性氨基酸、P物質、CGRP等進行調製.從而對神經資訊
在脊髓背角的整合產生重要影響.
骨癌痛動物模型的內源性阿片系統發生變化.如背根神經節內特定初級傳人感覺神經元亞群的mu阿片受體下調.主要是含CGRP或TRPVl
(transient reeeptor poten. tial cation channel V1)的神經元。鞘內應用嗎啡的鎮痛作用減弱可能與mR阿片受體表達下降有關。骨癌痛動
物模型中非傷害性刺激可以引起脊髓板層I神經元的SPR 內化和c-Fos蛋白表達增加.表明骨癌痛中初級傳人神經元發生了敏化.這種敏化與骨組
織的破壞程度和腫瘤組織的浸潤有關。並且，接受腫瘤骨組織神經傳人的脊髓節段在沒有神經元損傷缺失的情況下發生星形膠質細胞顯著增生
肥大，促痛覺過敏肽一強啡肽(dynorphin)表達上調以及脊髓深部板層的某些神經元c-Fos蛋白表達增加㈣。
c—fos基因是編碼核蛋白的基因.它既是一種原癌基因.又是即早表達基因.一般認為其參與細胞生長和分化的調節。在中樞神經系統的某些
部位。有基礎水平表達。神經元可被多種外源刺激誘導高水平表達。由於c—fos摹因轉錄後的mRNA及翻譯後蛋白快速增高.持續存在很短時間後
消失。能將外界訊號轉變為基因表答.具有訊號傳遞特徵。因此被稱作第三信使。c—fos表達也將神經元短期突觸刺激轉變成長期的表型變化.
多種因素均可誘導c—fos 表達，提示其表達可能是神經元活動的共同基礎。神經遞質包括其受體激動劑、調質及許多內分泌激素可誘導特定部
位的c—fos表達。這些活性物質包括乙酸膽鹼受體激動劑、腎上腺素受體激動劑、多巴胺D1、D2受體激動劑、谷氮酸受體激動劑、嗎啡、血管
緊張素等。
多種骨癌疼痛模型中都發現了脊髓膠質細胞啟用現象.啟用的膠質細胞可能是通過釋放多種與疼痛相關的活性物質.與神經元一道參與脊髓
痛覺的放大過程。在來源於骨癌組織的初級傳人纖維的脊髓節段.能夠觀察到脊髓有廣泛的星形膠質細胞顯著肥大且無神經元損失阻2q。骨癌痛
的產生和維持與脊髓星形膠質細胞結構功能的變化密切相關嘞.骨癌引起的骨破壞程度與脊髓神經化學變化、細胞重塑直接相關。干擾脊髓膠質
細胞啟用在多種疼痛模型上遏制痛覺過敏和痛覺超敏，阻斷痛增強反應圓。啟用的膠質細胞能釋放各種細胞凶子和生長因子.顯著改變周圍的神
經化學環境。其中，促炎性細胞因子TNF-α. IL-lβ。IL-6是介導疼痛增強反應的重要分子。脊髓膠質細胞和神經元都有它們的受體表達.它們
通過自分泌和旁分泌的方式發揮作用.啟動一系列生化和病理反應.參與脊髓水平的痛覺調製，導致痛覺過敏和痛覺超敏狀態。
2藥物治療研究進展
治療目的是緩解和控制骨痛.預防或減少骨相關事件的發生.保持骨穩定性.使患者舒適無痛苦並具有獨立生活的能力，提高生活質量。改善
預後。延長生存時間。需要進行多學科的綜合治療。目前常用於治療骨轉移瘤疼痛的藥物是止痛藥配合骨吸收抑制劑。
2.1鎮痛藥物
WHO提出的三階梯鎮痛療法現已成為臨床止痛治療的指導原則，即根據疼痛的不同程度、性質及原因。單獨或聯合應用以阿司匹林為代表的
非甾體類抗炎鎮痛藥、以可待因為代表的弱阿片類藥物和以嗎啡為代表的強阿片類藥物，配合其他必要的輔助藥物(抗抑鬱、抗焦慮藥物)，能
使80%以上的癌痛患者獲得滿意緩解。美國國立綜合癌症網路(NCCN)成人癌痛臨床實踐指南在很多重要領域具有獨樹一幟的觀點：和WHO基本原
則一致，都強調按階梯給藥和按時給藥，但NCCN指南弱化了二階梯.而且短效阿片類藥物的應用更加靈活。
2.2雙膦酸鹽類藥物
雙膦酸鹽是一組以焦膦酸鹽結構為基礎的化合物。近年來.第三代雙膦酸鹽類藥一唑來膦酸(zoiedronic acid) 己在國內應用.唑來膦酸能
有效減少和延遲多種實體瘤骨轉移導致的骨併發症的發生.同時能有效預防和治療相關性骨丟失。並可預防骨轉移，維繫骨礦鹽密度.治療惡性
高鈣血癥。被認為是當前治療骨轉移瘤的金標準例。此外。雙膦酸鹽還直接作用於腫瘤細胞，影響腫瘤細胞的黏附、侵襲、增殖。並能以協同
的方式增強細胞毒藥物的作用。根據美國臨床腫瘤學會的建議.對經影像證實有明確骨質破壞的患者應使用雙膦酸鹽類藥物進行治療.是否有疼
痛症狀不作為用藥依據。雙膦酸鹽可持續使用，直到患者一般情況惡化到不能耐受。對僅有骨掃描異常而無影像學改變者.沒有充分理由使用此
類藥物。
2.3降鈣素
降鈣素也是惡性高鈣血癥和骨痛有效的治療藥物。通過抑制破骨細胞活性.減少破骨細胞數量.從而抑制溶骨作用.還具有啟用成骨細胞.抑
制腫瘤細胞釋放各種介質和中樞鎮痛等作用.降鈣素在使用時應注意聯合糖皮質激素，否則機體易出現抗體，影響療效。此外，降鈣素也可以和
雙膦酸鹽類藥物配合使用。
2.4開發中的藥物
穀氨酸釋放拮抗劑和N-甲基-D-天(門)冬氨酸 (NMDA)受體阻斷劑：骨癌痛具有痛覺過敏和痛覺異常的成分以及中樞捲揚現象(wind—up)的
發生。而穀氨酸和 NMDA受體在其中起重要作用。目前已用於臨床的藥物如加巴噴丁(gabapentin)。可增加GABA介導通路的抑制性輸入發揮中樞
效應：阻斷NMDA受體。一種更有效的穀氨酸釋放抑制劑普瑞巴林(pregabalin)正在進行臨床研究中.可望為骨癌痛治療提供一種很有效的鎮痛劑
。
骨保護素(OPG)：OPG屬可溶性TNF受體家族成員.可結合和封閉RANK—L。成骨細胞是RANK—L最主要的來源.正常情況下RANK—L與CSF-I結合
.刺激了破骨細胞的生成和成熟破骨細胞的活化。OPG通過抑制RANK—L 對破骨細胞的啟用從而發揮抑制骨質破壞的作用。
內皮素受體阻斷劑：內皮素受體阻斷劑可阻斷內皮素與無髓鞘初級傳人神經元上的內皮索受體結合.阻斷內皮素直接致敏或啟用傷害性感受
器參與癌痛的產生。針對內皮素系統的藥物如內皮素一A受體阻斷劑阿麴生坦（a-trasentan）.已在進行臨床研究.可能為骨癌痛提供新型的治
療藥物。
α-v-β3整合素阻斷劑：α-v-133整合素介導細胞基質相互作用閻。Vitaxin是一種人源化的單克隆抗體。可以阻斷人和兔的僅α-V-β3整
合素的作用。另外vitaxin可以阻止破骨細胞黏附.減少骨質吸收而不影響其多核化.因此可望成為新型的骨癌痛治療藥物。
3展望
骨癌痛是一種機制獨特而複雜的慢性疼痛.與神經病理性疼痛和炎性疼痛既有聯絡又有區別.是神經牛物學領域的一個具有挑戰性的研究課
題。研究發現，區域性腫瘤骨組織的各種變化誘導了神經系統的外周敏化和中樞敏化。對骨癌痛的分子和細胞機制。特別是在初級感覺神經元和
脊髓水平的研究為進一步探索治療治癒此類痛症提供了基礎。
實驗動物模型的發展將大大促進骨癌痛基礎和臨床問題的系統研究。不但為骨癌痛的機制研究提供r良好的平臺。而且可用於測試各種新的
治療藥物。骨癌痛機制的深入研究將為其治療提供新的靶點.開發出更為有效的藥物，這些藥物可能既能緩解疼痛又能治療癌症.從而顯著改善
癌症患者生活質量。
原作者： 再生之旅