大明無雙的基礎職業分為四種：軍士，校尉，靈脩，藥童。
軍士：出身於京師三大營的士兵擁有鐵血的剛魂以及強健的體魄，他們的主場在戰場所以軍士最擅長用大刀，招式多為大開大合的群攻武學。
校尉：他們隸屬於天下最神祕的組織“錦衣親軍”，他們遊走在黑暗中為皇帝剷除各種敵人，信奉一擊必殺理念的他們多使用一雙武器“刺”，他們的招式多為單體超高爆發，一擊不中即遠遁消失。
靈脩：龍虎山正一派為天下道門的首領，他們每隔十年就會派出傑出弟子下山降妖伏魔。揹負三把飛劍的他們，尤其擅長殺傷範圍廣的道法群攻。敵人再多也只能成為他們的手下亡魂。
藥童：“醫者父母心”是隱世宗門藥王宗的處事格言，他們雖然擁有強大的治療技能，但是也不能忽視他們由菩提心衍化過來的單體道法攻擊。
技能介紹：
軍士技能校尉技能靈脩技能藥童技能
貪狼毒刺烈火符曼陀羅
破軍刺殺寒冰箭藥蝕
七煞割喉冰封千里回春
旋風斬殺戮盛宴天譴毒蟾召喚
碾壓嗜血道法清源藥殤
同仇敵愾潑風靈魂灼燒養生決
千軍令潛行奇門遁甲地刺
碎月擊破空煉獄火海木林附身