臨床試驗中對照組的設置通常包括五種類型，即安慰劑對照、空白對照、劑量對照、陽性藥物對照和外部對照。而對照藥分為陰性對照藥（安慰劑）和陽性對照藥（有活性的藥物）。本文根據筆者多年臨床試驗的經驗並結合新葯審評的角度，簡單介紹在臨床試驗設計中如何合理地選擇安慰劑或陽性對照藥物。
臨床研究中的安慰劑選擇
安慰劑是一種“模擬”藥，其物理特性如外觀、大小、顏色、劑型、重量、味道和氣味都要儘可能與試驗藥物相同，但不能含有試驗藥的有效成份。
安慰劑常用於安慰劑對照的臨床試驗。因能可靠地證明受試藥物的療效，並可反映受試藥的“絕對”有效性和安全性，所以在很多需要證明受試藥絕對作用大小的臨床試驗中選擇安慰劑作對照，只有證實受試藥顯著優於安慰劑時，才能確定受試藥本身的藥效作用。
有時，安慰劑可用於陽性藥物對照試驗中。為了保證雙盲試驗的執行，常採用雙模擬技巧，受試藥和陽性對照藥都製作了安慰劑以利於設盲；另外，在陽性藥物對照試驗中加入安慰劑，可提高臨床試驗的效率。
臨床研究中採用安慰劑最大的問題是倫理學方面的原因。一般認為，安慰劑適用於輕症或功能性疾病患者。在急性、重症或有較嚴重器質性病變的患者，通常不用安慰劑進行對照；當一種現行治療已知可以防止受試者疾病發生進展時，一般也不宜用安慰劑進行對照。一種新葯用於尚無已知有效藥物可以治療的疾病進行臨床試驗時，對新葯和安慰劑進行比較試驗通常不存在倫理學問題，可以選擇以安慰劑作為對照藥；在一些情況下，停用或延遲有效治療不會造成受試者較大的健康風險時，即使可能會導致患者感到不適，但只要他們參加臨床試驗是非強迫性的，而且他們對可能有的治療及延遲治療的後果完全知情，要求患者參加安慰劑對照試驗可以認為是合乎倫理的。對新葯選擇安慰劑進行對照是否能被受試者和研究者接受是一個由研究者、患者和機構審查委員會或獨立倫理委員會（IRB/IEC）判斷的問題。
另外，在早期脫離、隨機撤藥試驗中也經常選擇安慰劑作對照。在隨機撤藥試驗中接受一定時間試驗藥物治療的受試者被隨機分配繼續使用受試藥治療或安慰劑治療。繼續接受藥物治療組和安慰劑組之間出現的任何差異都可以證明受試藥的作用。隨機撤藥方法適合於下列幾種情況，首先，可適用於對付複發性疾病發作的藥物，在這種情況下，撤藥試驗實際上是一個防止復發的試驗；其次，可用於能夠抑制症狀或體徵的、但難以進行長期安慰劑對照試驗的藥物，在這種情況下，該試驗可確立長期的藥物療效；第三，這一設計可用於確定治療的持續時間。
因此，臨床設計時可根據上述原則，在試驗的不同背景、不同階段選擇安慰劑進行對照。通常對化學藥品註冊分類1、2的製劑，為了確定受試藥的絕對作用，常選用安慰劑進行對照；對化學藥品註冊分類3、4、5、6的製劑，臨床設計時常選擇陽性藥物進行對照，如果加上安慰劑同時進行對照，則可提高臨床試驗的效率；在I期臨床人體耐受性研究中也常加入安慰劑進行對照。
臨床研究中的陽性對照藥物選擇
陽性藥物對照試驗是將受試藥物與已知的活性有效藥物進行對照的臨床試驗，根據試驗的目的常分為優效性試驗和非劣效性或等效性試驗兩種。試驗設計的關鍵，是通過陽性藥物對照來證明受試藥和對照藥之間的差別（優效性），或證明兩藥之間的非劣效性或等效性。一般而言，為觀察受試藥物作用是否存在、為比較兩種藥物療效和安全性的臨床試驗中，通常採用陽性藥物進行對照。
陽性對照藥物必須能被試驗所在區域接受，必須是在相關專業領域內得到學術界公認的、對所研究的適應症療效最為肯定並且是最安全的藥物，特別是在最近藥典中收載的藥物。原則上應選擇與受試藥有相同結構、相同藥理作用、相同作用機制、相同劑型、相同給藥途徑的已在國內上市的同一類藥物。
根據上述原則，對化學藥品註冊分類6已有國家藥品標準的製劑，生物等效性試驗的參比製劑應按上述要求選擇；對於仿製已在我國上市的進口藥品的製劑，不論是生物等效性研究，還是進行隨機對照臨床試驗，其參比製劑或陽性對照藥物應為已在我國上市的原發明廠的同劑型進口藥；對化學藥品註冊分類5改變國內已上市銷售藥品的劑型但不改變給藥途徑的製劑，不論是生物等效性研究，還是進行隨機對照臨床試驗，其參比製劑或陽性對照藥物應為已上市銷售藥品的原劑型；對化學藥品註冊分類4改變已上市銷售鹽類的酸根、鹼基（或金屬元素）但不改變藥理作用的製劑，其人體藥代動力學研究和隨機對照臨床試驗的參比製劑或陽性對照藥物應為已上市銷售的原製劑；對化學藥品註冊分類3.1已在國外上市銷售但未在國內上市的製劑，其人體藥代動力學研究和隨機對照臨床試驗的參比製劑或陽性對照藥物應選擇已在國內上市的同一家族的藥物（可以和受試藥結構不同，但通常藥理作用、作用機制相同或相似）；對化學藥品註冊分類3.2已在國外上市銷售但未在國內上市的複方製劑，其人體藥代動力學研究和隨機對照臨床試驗的各複方成份的參比製劑或陽性對照藥物應選擇已在國內上市的各複方成份製劑，且各複方成份劑型應儘可能與複方一致；對化學藥品註冊分類3.3改變給藥途徑已在國外上市銷售的製劑，其人體藥代動力學研究和隨機對照臨床試驗的參比製劑或陽性對照藥物應選擇已在國內上市的同一家族的藥物（可以和受試藥結構不同，但通常藥理作用、作用機制相同或相似，劑型儘可能與國外上市銷售的製劑保持一致）；化學藥品註冊分類1、2的藥品，為了確定受試藥的絕對作用，通常選用安慰劑進行對照，有時臨床設計時用安慰劑＋陽性藥物對照，由於該類受試藥國內外均未上市，因此，陽性對照藥物一般選擇對該適應症公認的已在國內上市的同一家族的藥物（可以和受試藥結構不同，但通常藥理作用、作用機制相同或相似）；新葯上市後為了證實對某種疾病或適應症具有優於其他藥物的優勢，可以選擇特定適應症和選擇對這種適應症公認最有效的藥物（可以和受試藥結構不同，不同家族但具有類似作用的藥物）作為對照。中藥和生物製品可參照化學藥品要求選擇陽性對照藥。
在選擇陽性對照藥物進行臨床試驗時，需特別注意對照藥劑量的選擇。為對照藥選擇一個適當的劑量和給藥方案非常重要，因為它足以影響臨床試驗的成敗，例如，是否選用了藥物作用顯然較差而且劑量過低的對照藥；或者是否使用了耐受性顯然較差而且劑量過大的對照藥。
總結
總之，安慰劑或陽性藥物的選擇既要符合倫理學要求，也要符合相關的法規要求，可根據受試新葯的類別、臨床試驗的不同背景、臨床試驗的不同階段等情況進行綜合判斷加以選擇。